Estudo de Segurança e Eficácia de uma Combinação Tripla de MLN9708, Lenalidomida e Dexametasona no Tratamento Inicial do Mieloma Múltiplo (IFM2013-06) (IFM2013-06)

Critério de inclusão

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos e ≤ 65 anos na época
2. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
3. Pacientes diagnosticados com mieloma múltiplo
4. Os indivíduos devem ter mieloma sintomático com critérios CRAB.
5. Os indivíduos devem ter doença mensurável que requeira terapia sistêmica definida por componente M sérico ≥ 5 g/l, componente M urinário ≥ 200 mg/24h ou FLC sérica ≥ 100 mg/l.
6. Os indivíduos não devem ter sido tratados anteriormente com qualquer terapia sistêmica para mieloma múltiplo. 7. Os indivíduos devem ser elegíveis para terapia de alta dose.

8. Expectativa de vida ≥ 3 meses.9. Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2. 10. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais clínicos

• Função hepática adequada, com ALT e AST séricos ≤ 3 vezes o limite superior do normal e bilirrubina direta sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 109/L dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (80 g/L) dentro de 14 dias antes da inscrição (os indivíduos podem estar recebendo transfusões de glóbulos vermelhos [RBC] de acordo com as diretrizes institucionais com um período de wash-out de 7 dias).
• Contagem de plaquetas ≥ 75 × 109/L (≥ 30 × 109/L se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%) dentro de 14 dias antes da inscrição. As transfusões de plaquetas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade não são permitidas dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo.

• Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/minuto (a fórmula MDRD deve ser usada para calcular os valores de depuração de creatinina: http://mdrd.com/).

  11.Mulher com potencial para engravidar:deve ter dois testes de gravidez negativos: um teste de gravidez sérico dentro de 10 a 14 dias antes da terapia e um teste de gravidez na urina dentro de 24 horas antes de iniciar o medicamento do estudo.

deve concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.

12. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente, devem concordar em não ter filhos e concordar em usar um preservativo de látex durante a terapia e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida, se seu parceiro tem potencial para engravidar.

13.Número de inscrição no Sistema Nacional de Saúde.

Critério de exclusão:

1. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Evidência de sangramento interno ou mucoso e/ou plaquetário refratário.
3. Terapia sistêmica prévia para mieloma.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Se o campo envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do MLN9708.
6. Tratamento com corticosteróides se exceder o equivalente a 160 mg de dexametasona dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Indivíduos não elegíveis para terapia de alta dose.
8. Fatores de crescimento dentro de 7 dias antes da inscrição.
9. Transfusão dentro de 3 dias antes da inscrição.
10. Hipertensão não controlada ou diabetes não controlada dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
12. Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio em 6 meses.
13. Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com fortes inibidores de CYP1A2, fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A, ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João.
14. Infecção sistêmica contínua ou ativa, positivo para o vírus da imunodeficiência humana conhecido, hepatite ativa conhecida do vírus da hepatite B ou hepatite ativa conhecida do vírus da hepatite C.
15. Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
16. Doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
17. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
18. Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a todas as opções de anticoagulação e antiplaquetários, medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente.
19. Incapacidade de engolir medicação oral, incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração do medicamento ou procedimento gastrointestinal que possa interferir na absorção oral ou na tolerância ao tratamento.
20. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
21. O paciente tem neuropatia significativa dentro de 14 dias antes da inscrição.
22. Indivíduos com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 14 dias antes da inscrição.
23. Qualquer outra doença ou condição médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade de um sujeito de dar consentimento informado.
24. Participação em estudos clínicos com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 21 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
25. Incapacidade de se recuperar totalmente dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior.
26. Envolvimento do sistema nervoso central