Blinatumomabe versus quimioterapia padrão em pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária (ALL)
Um estudo de Fase 3, Randomizado, Aberto Investigando a Eficácia do Anticorpo BiTE Blinatumomabe versus Quimioterapia Padrão de Tratamento em Indivíduos Adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL) Precursora B Recidivante/Refratária (Estudo TOWER)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Adultos com LLA precursora de células B recidivante/refratária foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber blinatumomabe ou 1 de 4 regimes de quimioterapia SOC pré-especificados, escolhidos pelo investigador. A randomização foi estratificada por idade (< 35 anos versus ≥ 35 anos de idade), terapia de resgate anterior (sim versus não) e TCTH alogênico anterior (sim versus não), conforme avaliado no momento do consentimento.
O estudo consistiu em um período de triagem e pré-fase de até 3 semanas, um período de tratamento que consiste em indução com 2 ciclos de quimioterapia com blinatumomabe ou SOC, uma fase de consolidação de até 3 ciclos adicionais de terapia especificada pelo protocolo e uma fase de manutenção por até 12 meses adicionais com terapia especificada pelo protocolo. Uma visita de acompanhamento de segurança 30 dias após a última dose da terapia especificada pelo protocolo e um período de acompanhamento de longo prazo foram incluídos. A parte de acompanhamento de longo prazo do estudo foi descontinuada prematuramente com base em uma recomendação do comitê de monitoramento de dados (DMC) de que o estudo fosse interrompido para benefício.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 12200
- Research Site
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Essen, Alemanha, 45147
- Research Site
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Frankfurt am Main, Alemanha, 60590
- Research Site
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Freiburg, Alemanha, 79106
- Research Site
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Heidelberg, Alemanha, 69120
- Research Site
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Kiel, Alemanha, 24116
- Research Site
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Köln, Alemanha, 50937
- Research Site
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Leipzig, Alemanha, 04103
- Research Site
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München, Alemanha, 81377
- Research Site
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Münster, Alemanha, 48149
- Research Site
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Tübingen, Alemanha, 72076
- Research Site
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Ulm, Alemanha, 89081
- Research Site
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Würzburg, Alemanha, 97080
- Research Site
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New South Wales
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St Leonards, New South Wales, Austrália, 2065
- Research Site
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Queensland
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Herston, Queensland, Austrália, 4029
- Research Site
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Austrália, 5000
- Research Site
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Victoria
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Parkville, Victoria, Austrália, 3050
- Research Site
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Prahran, Victoria, Austrália, 3181
- Research Site
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Western Australia
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Murdoch, Western Australia, Austrália, 6150
- Research Site
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Plovdiv, Bulgária, 4000
- Research Site
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Sofia, Bulgária, 1756
- Research Site
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Antwerpen, Bélgica, 2060
- Research Site
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Brugge, Bélgica, 8000
- Research Site
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Bruxelles, Bélgica, 1200
- Research Site
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Ghent, Bélgica, 9000
- Research Site
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Leuven, Bélgica, 3000
- Research Site
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Yvoir, Bélgica, 5530
- Research Site
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
- Research Site
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H1T 2M4
- Research Site
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Madrid, Espanha, 28041
- Research Site
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Asturias
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Oviedo, Asturias, Espanha, 33011
- Research Site
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Castilla León
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Salamanca, Castilla León, Espanha, 37007
- Research Site
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Cataluña
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Badalona, Cataluña, Espanha, 08916
- Research Site
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Comunidad Valenciana
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Valencia, Comunidad Valenciana, Espanha, 46026
- Research Site
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- Research Site
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Research Site
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- Research Site
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Research Site
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- Research Site
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- Research Site
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Research Site
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Research Site
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Research Site
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Research Site
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Research Site
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Research Site
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South Carolina
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Greenville, South Carolina, Estados Unidos, 29607
- Research Site
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Research Site
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Research Site
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Research Site
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Moscow, Federação Russa, 125167
- Research Site
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Nizhny Novgorod, Federação Russa, 603126
- Research Site
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Petrozavodsk, Federação Russa, 185019
- Research Site
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Saratov, Federação Russa, 410012
- Research Site
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Creteil Cedex, França, 94010
- Research Site
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Le Chesnay, França, 78157
- Research Site
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Nantes Cedex 1, França, 44093
- Research Site
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Paris Cedex 10, França, 75475
- Research Site
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Pessac Cedex, França, 33604
- Research Site
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Pierre-Benite, França, 69495
- Research Site
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Toulouse cedex 9, França, 31059
- Research Site
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Athens, Grécia, 11527
- Research Site
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Athens, Grécia, 10676
- Research Site
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Ioannina, Grécia, 45110
- Research Site
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Patra, Grécia, 26500
- Research Site
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Thessaloniki, Grécia, 57010
- Research Site
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Dublin, Irlanda, 8
- Research Site
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Haifa, Israel, 31096
- Research Site
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Jerusalem, Israel, 91031
- Research Site
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Jerusalem, Israel, 91120
- Research Site
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Petah Tikva, Israel, 49100
- Research Site
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Tel Aviv, Israel, 64239
- Research Site
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Tel Hashomer, Israel, 52621
- Research Site
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Bari, Itália, 70124
- Research Site
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Bergamo, Itália, 24127
- Research Site
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Bologna, Itália, 40138
- Research Site
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Firenze, Itália, 50134
- Research Site
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Napoli, Itália, 80131
- Research Site
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Novara, Itália, 28100
- Research Site
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Palermo, Itália, 90146
- Research Site
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Roma, Itália, 00161
- Research Site
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Roma, Itália, 00133
- Research Site
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Torino, Itália, 10126
- Research Site
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Venezia, Itália, 30174
- Research Site
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Verona, Itália, 37134
- Research Site
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Distrito Federal
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Mexico City, Distrito Federal, México, 07760
- Research Site
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Nuevo León
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Monterrey, Nuevo León, México, 64460
- Research Site
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Adana, Peru, 01330
- Research Site
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Ankara, Peru, 06100
- Research Site
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Istanbul, Peru, 34093
- Research Site
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Izmir, Peru, 35340
- Research Site
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Lublin, Polônia, 20-081
- Research Site
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Warszawa, Polônia, 04-141
- Research Site
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Warszawa, Polônia, 02-776
- Research Site
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Wroclaw, Polônia, 50-367
- Research Site
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Bristol, Reino Unido, BS2 8ED
- Research Site
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London, Reino Unido, NW3 2PF
- Research Site
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LJ
- Research Site
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Sheffield, Reino Unido, S10 2JF
- Research Site
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Research Site
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Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- Research Site
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Busan, Republica da Coréia, 614-735
- Research Site
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Seoul, Republica da Coréia, 135-710
- Research Site
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Seoul, Republica da Coréia, 138-736
- Research Site
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Seoul, Republica da Coréia, 110-744
- Research Site
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ChangHua, Taiwan, 50006
- Research Site
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Taichung, Taiwan, 40447
- Research Site
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Tainan, Taiwan, 70403
- Research Site
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Taipei, Taiwan, 10002
- Research Site
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Brno, Tcheca, 625 00
- Research Site
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Hradec Kralove, Tcheca, 500 05
- Research Site
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Praha 10, Tcheca, 100 34
- Research Site
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Praha 2, Tcheca, 128 20
- Research Site
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Salzburg, Áustria, 5020
- Research Site
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Wels, Áustria, 4600
- Research Site
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Wien, Áustria, 1090
- Research Site
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Wien, Áustria, 1140
- Research Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Indivíduos com ALL do precursor B Philadelphia negativo, com qualquer um dos seguintes:
- refratário à terapia de indução primária ou refratário à terapia de resgate,
- na primeira recidiva não tratada com duração da primeira remissão <12 meses
- na segunda ou maior recidiva não tratada
- recidiva a qualquer momento após TCTH alogênico
- O sujeito recebeu quimioterapia de combinação intensiva para o tratamento de ALL para tratamento inicial ou terapia de resgate subsequente.
- Mais de 5% de blastos na medula óssea
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
Critério de exclusão
- Malignidade diferente de ALL dentro de 5 anos antes do tratamento com blinatumomabe, exceto para cânceres selecionados adequadamente tratados sem evidência de doença
- Diagnóstico de leucemia de Burkitt de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde, ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ou outro distúrbio clinicamente significativo
- Patologia relevante atual do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento conhecido ou suspeito do SNC
- Doença extramedular isolada
- Doença autoimune atual ou história de doença autoimune com potencial envolvimento do SNC
- HSCT autólogo dentro de 6 semanas ou HSCT alogênico dentro de 12 semanas antes do tratamento com blinatumomabe, ou elegibilidade para HSCT alogênico no momento da inscrição
- Doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) aguda ativa de grau 2 a 4 de acordo com os critérios de Glucksberg et al (1974) que requer tratamento sistêmico para prevenir ou tratar GvHD 2 semanas antes do tratamento com blinatumomabe
- Critérios de exclusão conhecidos para a escolha do investigador de quimioterapia SOC (por bula)
- Quimioterapia ou radioterapia para câncer com 2 semanas, ou imunoterapia (incluindo terapia com CD19) dentro de 4 semanas de terapia especificada pelo protocolo
- Valores laboratoriais anormais (alanina ou aspartato transaminase [ALT ou AST] ou fosfatase alcalina [ALP] ≥ 5 × limite superior do normal [LSN]; bilirrubina total ou creatinina ≥ 1,5 × LSN) ou depuração de creatinina calculada < 60 mL/min.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Blinatumomabe
Os participantes receberam blinatumomabe por infusão intravenosa contínua (CIVI) durante 4 semanas, seguido por um intervalo sem tratamento de 2 semanas para 2 ciclos de indução. Os participantes que atingiram uma resposta da medula óssea, remissão completa ou remissão completa com recuperação hematológica parcial ou incompleta (CR/CRh*/CRi) em 2 ciclos de indução de tratamento poderiam receber até 3 ciclos de consolidação adicionais de blinatumomabe. Os participantes que receberam 2 ciclos de terapia de indução e até 3 de consolidação e continuaram a ter uma resposta da medula óssea ou CR/CRh*/CRi poderiam continuar a receber blinatumomabe por mais 12 meses (4 ciclos), onde 1 ciclo consistia em 4 semanas de CIVI seguido por um período sem tratamento de 8 semanas. A dose inicial de blinatumomabe foi de 9 μg/dia nos primeiros 7 dias de tratamento, aumentada para 28 μg/dia começando no dia 8 até o dia 29 e em todos os ciclos subsequentes. |
Blinatumomabe é administrado como uma infusão intravenosa contínua (CIV).
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Quimioterapia Padrão de Cuidados
Os participantes receberam um dos quatro regimes de quimioterapia pré-especificados e escolhidos pelo investigador para 2 ciclos de indução. Os participantes que atingiram uma resposta da medula óssea, CR/CRh*/CRi em 2 ciclos de indução de tratamento, poderiam receber até 3 ciclos de consolidação adicionais de quimioterapia SOC. Os participantes que receberam 2 ciclos de indução e até 3 ciclos de consolidação da terapia e continuaram a ter uma resposta da medula óssea ou CR/CRh*/CRi poderiam continuar a receber a terapia SOC por mais 12 meses. |
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral
Prazo: Da randomização até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo médio de observação foi de 11,8 meses no grupo SOC e 11,7 meses no grupo blinatumomabe.
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A sobrevida global (OS) foi calculada a partir do momento da randomização até a morte por qualquer causa.
Os participantes ainda vivos foram censurados na última data em que se soube que estavam vivos.
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Da randomização até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo médio de observação foi de 11,8 meses no grupo SOC e 11,7 meses no grupo blinatumomabe.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de participantes com remissão completa dentro de 12 semanas após o início do tratamento
Prazo: 12 semanas
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Os participantes foram avaliados quanto à eficácia no final de cada ciclo de tratamento por meio de aspiração central da medula óssea e hemograma local periférico. Remissão completa (CR) foi definida como tendo ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação total das contagens de sangue periférico: plaquetas > 100.000/μl e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/μl. CR deve ter ocorrido dentro de 12 semanas após a primeira dose de terapia. |
12 semanas
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Porcentagem de participantes com remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica parcial/remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CR/CRh*/CRi) dentro de 12 semanas após o início do tratamento
Prazo: 12 semanas
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Os participantes foram avaliados quanto à eficácia no final de cada ciclo de tratamento por meio de aspiração central da medula óssea e hemograma local periférico. A remissão completa foi definida como tendo ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação total das contagens sanguíneas periféricas: plaquetas > 100.000/μl e CAN > 1.000/μl. Remissão completa com recuperação hematológica parcial (CRh*) foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação parcial das contagens sanguíneas periféricas: plaquetas > 50.000/μl e CAN > 500/μl. A remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CRi) foi definida como ≤ 5% de blastos na medula óssea, sem evidência de doença e recuperação incompleta das contagens sanguíneas periféricas: plaquetas > 100.000/μl ou CAN > 1.000 (mas não ambos). |
12 semanas
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Sobrevivência Livre de Eventos (EFS)
Prazo: 6 meses
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A sobrevida livre de eventos foi definida como o tempo desde a randomização até uma recaída documentada após alcançar CR/CRh*/CRi ou morte, o que ocorrer primeiro. Os participantes que falharam em atingir um CR/CRh*/CRi dentro de 12 semanas após o início do tratamento foram considerados como não respondedores e atribuídos a uma duração de EFS de 1 dia. Os participantes ainda vivos e sem recaídas foram censurados em sua última data de avaliação da doença. Um evento de recaída foi qualquer um dos seguintes:
A estimativa de Kaplan-Meier de EFS em 6 meses é relatada. |
6 meses
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Duração da remissão completa
Prazo: Até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo médio de observação foi de 10,8 meses no grupo SOC e 7,0 meses no grupo blinatumomabe.
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A duração da remissão completa, calculada apenas para participantes que atingiram um CR, foi calculada a partir da data em que um CR foi alcançado pela primeira vez até a primeira data de uma avaliação da doença indicando um evento de recaída ou morte, o que ocorrer primeiro.
Os participantes que não tiveram um evento de recaída foram censurados em sua última data de avaliação da doença.
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Até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo médio de observação foi de 10,8 meses no grupo SOC e 7,0 meses no grupo blinatumomabe.
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Duração da remissão completa/remissão completa com recuperação hematológica parcial/remissão completa com recuperação hematológica incompleta (CR/CRh*/CRi)
Prazo: Até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo médio de observação foi de 10,8 meses no grupo SOC e 7,2 meses no grupo blinatumomabe.
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A duração de CR/CRh*/CRi, calculada apenas para participantes que atingiram CR/CRh*/CRi, foi calculada a partir da data em que CR/CRh*/CRi foi alcançado pela primeira vez até a data mais antiga de uma avaliação da doença indicando um evento de recaída ou morte, o que ocorrer primeiro.
Os participantes que não tiveram um evento de recaída foram censurados em sua última data de avaliação da doença.
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Até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo médio de observação foi de 10,8 meses no grupo SOC e 7,2 meses no grupo blinatumomabe.
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Porcentagem de participantes com doença residual mínima (MRD) dentro de 12 semanas após o início do tratamento
Prazo: 12 semanas
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Amostras de medula óssea foram avaliadas para remissão de MRD por um laboratório central.
A remissão de MRD foi definida como a ocorrência de um nível de MRD abaixo de 10^-4 medido por reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa (PCR) ou citometria de fluxo.
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12 semanas
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Porcentagem de participantes que receberam um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT)
Prazo: Até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo máximo de estudo foi de 23 meses.
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Até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; o tempo máximo de estudo foi de 23 meses.
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Desde a primeira dose da terapia especificada pelo protocolo até 30 dias após a última dose, até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; a duração mediana do tratamento foi de 5 dias no grupo SOC e 70 dias no grupo blinatumomabe.
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Os eventos adversos (EAs) foram classificados quanto à gravidade de acordo com o CTCAE versão 4.0, onde Grau 1: Leve; sintomas assintomáticos ou leves; apenas observações clínicas ou diagnósticas; intervenção não indicada. Grau 2: Moderado; intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; limitando as atividades instrumentais apropriadas para a idade da vida diária. Grau 3: grave ou clinicamente significativo, mas sem risco de vida imediato; indicação de internação ou prolongamento da internação; desabilitando; limitando as atividades de autocuidado da vida diária. Grau 4: Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada. Grau 5: Morte relacionada a EA. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) foram aqueles avaliados pelo investigador como possivelmente relacionados ao blinatumomabe com base na resposta à pergunta: Existe uma possibilidade razoável de que o evento possa ter sido causado pelo blinatumomabe ou outras terapias/procedimentos especificados no protocolo? |
Desde a primeira dose da terapia especificada pelo protocolo até 30 dias após a última dose, até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; a duração mediana do tratamento foi de 5 dias no grupo SOC e 70 dias no grupo blinatumomabe.
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Mortalidade de 100 dias após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
Prazo: 100 dias, a partir da data do TCTH alogênico até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016
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A análise da mortalidade de 100 dias após HSCT alogênico foi avaliada para participantes que obtiveram uma melhor resposta de CR/CRh*CTi dentro de 12 semanas após o início do tratamento, que receberam um HSCT alogênico e não receberam nenhum tratamento anticancerígeno adicional antes do transplante. A mortalidade de 100 dias após o TCTH alogênico foi calculada em relação à data do TCTH alogênico. A taxa de mortalidade de 100 dias após o TCTH alogênico foi definida como a porcentagem de participantes que morreram até 100 dias após o TCTH alogênico estimada usando o tempo estimado até a morte em porcentagem calculada pelos métodos de Kaplan-Meier. Os participantes vivos foram censurados na data da última visita documentada ou na data do último contato telefônico quando se sabia que o paciente estava vivo pela última vez. |
100 dias, a partir da data do TCTH alogênico até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016
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Número de participantes com anticorpos antiblinatumomabe
Prazo: As amostras foram coletadas no dia 29 no final do ciclo 2 e 30 dias após a última dose de blinatumomabe (a duração média do tratamento foi de 70 dias).
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Os anticorpos de ligação anti-blinatumomabe foram avaliados usando um ensaio baseado em eletroquimioluminescência (ECL) validado (ensaio de ligação).
As amostras positivas para ligação foram analisadas usando um bioensaio baseado em células para determinar se os anticorpos detectados tinham propriedades neutralizantes (ensaio de neutralização).
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As amostras foram coletadas no dia 29 no final do ciclo 2 e 30 dias após a última dose de blinatumomabe (a duração média do tratamento foi de 70 dias).
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Tempo para uma redução de 10 pontos da linha de base no estado de saúde global e qualidade de vida ou morte
Prazo: Da randomização até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; EORTC QLQ-C30 foi avaliado no dia 1, 8, 15 e 29 durante o ciclo 1; dias 1, 15 e 29 no ciclo 2 e em cada ciclo de consolidação e 30 dias após a última dose do tratamento medicamentoso.
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O European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) é um questionário de 30 itens que avalia a qualidade de vida relacionada à saúde de pacientes com câncer. O EORTC QLQ-C30 consiste em uma escala global de estado de saúde/qualidade de vida (QoL), 5 escalas funcionais, 3 escalas de sintomas e 6 itens individuais. A escala global de saúde/QoL consiste em 2 perguntas que pedem aos participantes que classifiquem sua saúde geral e qualidade de vida geral durante a última semana em uma escala de 1 (muito ruim) a 7 (excelente). A pontuação da escala foi derivada como a soma de cada pontuação e transformada em uma escala de 0 a 100, onde as pontuações mais altas representam uma QV alta. O tempo para uma diminuição ≥10 pontos do GHS/QoL basal ou morte, o que ocorrer primeiro, foi calculado a partir do basal. Os participantes ainda vivos e sem uma diminuição de 10 pontos no GHS/QoL EORTC QLQ-C30 foram censurados em sua última data de avaliação EORTC QLQ-C30. |
Da randomização até a data limite de dados de 04 de janeiro de 2016; EORTC QLQ-C30 foi avaliado no dia 1, 8, 15 e 29 durante o ciclo 1; dias 1, 15 e 29 no ciclo 2 e em cada ciclo de consolidação e 30 dias após a última dose do tratamento medicamentoso.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: MD, Amgen
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera JM, Wei A, Dombret H, Foa R, Bassan R, Arslan O, Sanz MA, Bergeron J, Demirkan F, Lech-Maranda E, Rambaldi A, Thomas X, Horst HA, Bruggemann M, Klapper W, Wood BL, Fleishman A, Nagorsen D, Holland C, Zimmerman Z, Topp MS. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):836-847. doi: 10.1056/NEJMoa1609783.
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