Blinatumomab kontra standardbehandling kemoterapi hos patienter med återfall eller refraktär akut lymfatisk leukemi (ALL)

Deltagarna fick blinatumomab genom kontinuerlig intravenös infusion (CIVI) under 4 veckor följt av ett 2 veckors behandlingsfritt intervall under 2 induktionscykler. Deltagare som uppnådde ett benmärgssvar, fullständig remission eller fullständig remission med partiell eller ofullständig hematologisk återhämtning (CR/CRh*/CRi) inom 2 induktionscykler av behandling kunde få upp till 3 ytterligare konsolideringscykler av blinatumomab.

Deltagare som fick 2 induktion och upp till 3 konsolideringscykler av terapi och som fortsatte att ha ett benmärgssvar eller CR/CRh*/CRi kunde fortsätta att få blinatumomab i ytterligare 12 månader (4 cykler), där 1 cykel bestod av 4 veckor av CIVI följt av en 8-veckors behandlingsfri period.

Initialdosen av blinatumomab var 9 μg/dag under de första 7 dagarna av behandlingen, ökad till 28 μg/dag från dag 8 till och med dag 29 och för alla efterföljande cykler.

• AMG 103
• MT103
• Blincyto®

Deltagarna fick en av fyra fördefinierade, utredare valda kemoterapiregimer för 2 induktionscykler. Deltagare som uppnådde ett benmärgssvar, CR/CRh*/CRi inom 2 induktionscykler av behandling, kunde få upp till 3 ytterligare konsolideringscykler av SOC-kemoterapi.

Deltagare som fick 2 induktions- och upp till 3 konsolideringscykler av terapi och som fortsatte att ha ett benmärgssvar eller CR/CRh*/CRi kunde fortsätta att få SOC-behandling i ytterligare 12 månader.

• FLAG (fludarabin, cytarabin arabinosid och granulocytkolonistimulerande faktor) ± antracyklinbaserad regim (t.ex. idarubicin 10 mg/m² dag 1 & 3; fludarabin 30 mg/m² dag 1-5; cytarabin arabinosid 2 g/m² dag 1-5). Patienter > 60 år: Idarubicin 5 mg/m² dag 1 & 3; fludarabin 20 mg/m² dag 1-5; cytarabin arabinosid 1 g/m² dag 1-5
• HiDAC (högdos cytarabin arabinosid) -baserad regim ≥1 g/m²/dag ± antracyklin och/eller i kombination med andra läkemedel såsom naturligt Escherichia coli asparaginas, polyetylenglykol kopplat till asparaginas (PEG-asparaginas), vinca alkaloider, steroider etoposid eller alkyleringsmedel
• Högdosmetotrexatbaserad regim (HDMTX; 500 mg/m² till 3 g/m² infunderad upp till 24 timmar) i kombination med naturligt E. coli asparaginas, PEG-asparaginas, vincaalkaloider, steroider, etoposid eller alkyleringsmedel.
• Klofarabin som enskilt medel enligt rekommendation i förskrivningsinformationen eller klofarabinbaserade regimer med 20 mg/m²/dag i upp till 5 dagar.

Deltagarna utvärderades för effekt i slutet av varje behandlingscykel via en central benmärgsaspiration och lokala perifera blodvärden.

Fullständig remission (CR) definierades som att ha ≤ 5 % blaster i benmärgen, inga tecken på sjukdom och fullständig återhämtning av perifert blodvärde: blodplättar > 100 000/μl och absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/μl. CR måste ha inträffat inom 12 veckor efter den första behandlingen.

Deltagarna utvärderades för effekt i slutet av varje behandlingscykel via en central benmärgsaspiration och lokala perifera blodvärden.

Fullständig remission definierades som att ha ≤ 5 % blaster i benmärgen, inga tecken på sjukdom och fullständig återhämtning av perifera blodvärden: trombocyter > 100 000/μl och ANC > 1 000/μl.

Fullständig remission med partiell hematologisk återhämtning (CRh*) definierades som ≤ 5 % blaster i benmärgen, inga tecken på sjukdom och partiell återhämtning av perifert blodvärde: trombocyter > 50 000/μl och ANC > 500/μl.

Fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi) definierades som ≤ 5 % blaster i benmärgen, inga tecken på sjukdom och ofullständig återhämtning av perifert blodvärde: trombocyter > 100 000/μl eller ANC > 1 000 (men inte båda).

Händelsefri överlevnad definierades som tiden från randomisering till ett dokumenterat återfall efter att ha uppnått CR/CRh*/CRi eller död, beroende på vilket som inträffade först. Deltagare som misslyckades med att uppnå en CR/CRh*/CRi inom 12 veckor efter behandlingsstart betraktades som icke-svarare och tilldelades en EFS-varaktighet på 1 dag. Deltagarna som fortfarande levde och var fria från återfall censurerades på deras senaste sjukdomsbedömningsdatum.

En återfallshändelse var något av följande:

• Hematologiskt återfall: andel blaster i benmärg >5 % eller blaster i perifert blod efter dokumenterad CR eller CRh* eller CRi
• Progressiv sjukdom: En ökning från baslinjen med minst 25 % av benmärgsblaster eller en absolut ökning med minst 5 000 celler/μL i antalet cirkulerande leukemiceller
• Extramedullärt återfall: extramedullär lesion som är ny eller ökad med 50 % från nadir enligt Cheson-kriterier.

Kaplan-Meiers uppskattning av EFS vid 6 månader rapporteras.

Biverkningar (AE) graderades för svårighetsgrad enligt CTCAE version 4.0, där Grad 1: Mild; asymtomatiska eller milda symtom; endast kliniska eller diagnostiska observationer; ingripande ej indikerat.

Betyg 2: Måttlig; minimal, lokal eller icke-invasiv intervention indikerad; begränsa åldersanpassade instrumentella aktiviteter i det dagliga livet.

Grad 3: Svår eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.

Betyg 4: Livshotande konsekvenser; brådskande ingripande indikerat. Grad 5: Död relaterad till AE. Behandlingsrelaterade biverkningar (TRAEs) var de som utredaren bedömde som möjligen relaterade till blinatumomab baserat på svaret på frågan: Finns det en rimlig möjlighet att händelsen kan ha orsakats av blinatumomab eller andra protokollspecificerade terapier/procedurer?

Analysen av 100-dagars mortalitet efter allogen HSCT utvärderades för deltagare som uppnådde ett bästa svar på CR/CRh*CTi inom 12 veckor efter behandlingsstart, som fick en allogen HSCT och inte fick någon ytterligare anticancerbehandling före transplantationen. 100-dagars mortalitet efter allogen HSCT beräknades i förhållande till datumet för allogen HSCT.

100-dagarsdödligheten efter allogen HSCT definierades som andelen deltagare som dött upp till 100 dagar efter allogen HSCT uppskattad med hjälp av den uppskattade tiden till döden i procent beräknad med Kaplan-Meier-metoder. Deltagare som levde censurerades på det senaste dokumenterade besöksdatumet eller datumet för den senaste telefonkontakten när det senast var känt att patienten levde.

European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) är ett frågeformulär med 30 punkter som utvärderar den hälsorelaterade livskvaliteten för cancerpatienter. EORTC QLQ-C30 består av en global hälsostatus/livskvalitetsskala (QoL), 5 funktionsskalor, 3 symptomskalor och 6 enstaka objekt.

Den globala hälso/QoL-skalan består av 2 frågor som ber deltagarna att betygsätta sin allmänna hälsa och övergripande livskvalitet under den senaste veckan på en skala från 1 (mycket dålig) till 7 (utmärkt). Skalpoängen härleddes som summan av varje poäng och omvandlades till en skala från 0 till 100 där högre poäng representerar en hög QoL.

Tiden till en ≥10-punktsminskning från GHS/QoL vid baslinjen eller dödsfall, beroende på vilket som kom först, beräknades från baslinjen. Deltagare som fortfarande levde och utan en 10-punkts minskning av GHS/QoL EORTC QLQ-C30 censurerades på sitt senaste EORTC QLQ-C30 bedömningsdatum.