Blinatumomab versus Standard-of-Care-Chemotherapie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)

Die Teilnehmer erhielten Blinatumomab als kontinuierliche intravenöse Infusion (CIVI) über 4 Wochen, gefolgt von einem 2-wöchigen behandlungsfreien Intervall für 2 Induktionszyklen. Teilnehmer, die innerhalb von 2 Induktionszyklen der Behandlung ein Ansprechen des Knochenmarks, eine vollständige Remission oder eine vollständige Remission mit teilweiser oder unvollständiger hämatologischer Erholung (CR/CRh*/CRi) erreichten, konnten bis zu 3 zusätzliche Konsolidierungszyklen mit Blinatumomab erhalten.

Teilnehmer, die 2 Induktions- und bis zu 3 Konsolidierungszyklen der Therapie erhielten und weiterhin ein Ansprechen des Knochenmarks oder CR/CRh*/CRi aufwiesen, konnten Blinatumomab für weitere 12 Monate (4 Zyklen) erhalten, wobei 1 Zyklus aus 4 Wochen bestand von CIVI, gefolgt von einer 8-wöchigen behandlungsfreien Phase.

Die Anfangsdosis von Blinatumomab betrug 9 μg/Tag für die ersten 7 Behandlungstage und wurde von Tag 8 bis Tag 29 und für alle nachfolgenden Zyklen auf 28 μg/Tag erhöht.

• AMG103
• MT103
• Blincyto®

Die Teilnehmer erhielten eines von vier vorab festgelegten, vom Prüfarzt ausgewählten Chemotherapieschemata für 2 Induktionszyklen. Teilnehmer, die innerhalb von 2 Induktionszyklen der Behandlung ein Ansprechen des Knochenmarks CR/CRh*/CRi erreichten, konnten bis zu 3 zusätzliche Konsolidierungszyklen einer SOC-Chemotherapie erhalten.

Teilnehmer, die 2 Induktions- und bis zu 3 Konsolidierungszyklen der Therapie erhielten und weiterhin ein Ansprechen des Knochenmarks oder CR/CRh*/CRi zeigten, konnten die SOC-Therapie für weitere 12 Monate erhalten.

• FLAG (Fludarabin, Cytarabin-Arabinosid und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) ± Anthrazyklin-basiertes Regime (z. Idarubicin 10 mg/m² Tage 1 & 3; Fludarabin 30 mg/m² Tage 1-5; Cytarabinarabinosid 2 g/m² Tage 1-5). Patienten > 60 Jahre: Idarubicin 5 mg/m² Tag 1 & 3; Fludarabin 20 mg/m² Tag 1-5; Cytarabinarabinosid 1 g/m² Tag 1-5
• HiDAC (hochdosiertes Cytarabin-Arabinosid)-basiertes Regime ≥1 g/m²/Tag ± Anthracyclin und/oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie nativer Escherichia-coli-Asparaginase, mit Asparaginase verknüpftem Polyethylenglykol (PEG-Asparaginase), Vinca-Alkaloiden, Steroiden B. Etoposid oder Alkylierungsmittel
• Hochdosiertes Methotrexat-basiertes Regime (HDMTX; 500 mg/m² bis 3 g/m² infundiert bis zu 24 Stunden) in Kombination mit nativer E. coli-Asparaginase, PEG-Asparaginase, Vinca-Alkaloiden, Steroiden, Etoposid oder alkylierenden Wirkstoffen.
• Clofarabin als Monotherapie, wie in den Fachinformationen empfohlen, oder auf Clofarabin basierende Behandlungsschemata mit 20 mg/m²/Tag für bis zu 5 Tage.

Die Wirksamkeit der Teilnehmer wurde am Ende jedes Behandlungszyklus mittels einer zentralen Knochenmarkpunktion und lokalen peripheren Blutbildern bewertet.

Vollständige Remission (CR) war definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, kein Anzeichen einer Erkrankung und vollständige Wiederherstellung der peripheren Blutwerte: Thrombozyten > 100.000/μl und absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/μl. CR muss innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Therapiedosis aufgetreten sein.

Die Wirksamkeit der Teilnehmer wurde am Ende jedes Behandlungszyklus mittels einer zentralen Knochenmarkpunktion und lokalen peripheren Blutbildern bewertet.

Vollständige Remission wurde definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, kein Anzeichen einer Erkrankung und vollständige Wiederherstellung der peripheren Blutwerte: Thrombozyten > 100.000/μl und ANC > 1.000/μl.

Vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh*) war definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, kein Anzeichen einer Erkrankung und teilweise Erholung der peripheren Blutwerte: Thrombozyten > 50.000/μl und ANC > 500/μl.

Vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) war definiert als ≤ 5 % Blasten im Knochenmark, kein Anzeichen einer Erkrankung und unvollständige Erholung der peripheren Blutwerte: Thrombozyten > 100.000/μl oder ANC > 1.000 (aber nicht beides).

Das ereignisfreie Überleben wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu einem dokumentierten Rückfall nach Erreichen einer CR/CRh*/CRi oder dem Tod, je nachdem, was zuerst eintrat. Teilnehmer, die innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn keine CR/CRh*/CRi erreichten, wurden als Non-Responder betrachtet und erhielten eine EFS-Dauer von 1 Tag. Teilnehmer, die noch lebten und rückfallfrei waren, wurden an ihrem letzten Krankheitsbewertungsdatum zensiert.

Ein Rückfallereignis war eines der folgenden:

• Hämatologisches Rezidiv: Anteil der Blasten im Knochenmark > 5 % oder Blasten im peripheren Blut nach dokumentierter CR oder CRh* oder CRi
• Fortschreitende Erkrankung: Eine Zunahme der Knochenmarkblasten um mindestens 25 % gegenüber dem Ausgangswert oder eine absolute Zunahme der Anzahl zirkulierender Leukämiezellen um mindestens 5.000 Zellen/μl
• Extramedullärer Rezidiv: Extramedulläre Läsion, die neu ist oder um 50 % gegenüber dem Nadir zugenommen hat, wie anhand der Cheson-Kriterien beurteilt.

Die Kaplan-Meier-Schätzung der EFS nach 6 Monaten wird angegeben.

Unerwünschte Ereignisse (UEs) wurden nach Schweregrad gemäß CTCAE Version 4.0 eingestuft, wobei Grad 1: Leicht; asymptomatische oder milde Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Eingriff nicht angezeigt.

Grad 2: Moderat; minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt; Einschränkung altersgerechter instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens.

Grad 3: Schwerwiegend oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstpflegeaktivitäten des täglichen Lebens.

Grad 4: Lebensbedrohliche Folgen; dringender Eingriff angezeigt. Grad 5: Tod im Zusammenhang mit AE. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) waren solche, die vom Prüfarzt als möglicherweise im Zusammenhang mit Blinatumomab basierend auf der Antwort auf die Frage bewertet wurden: Besteht eine begründete Möglichkeit, dass das Ereignis durch Blinatumomab oder andere im Protokoll festgelegte Therapien/Verfahren verursacht wurde?

Die Analyse der 100-Tage-Sterblichkeit nach allogener HSZT wurde für Teilnehmer bewertet, die innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ein bestes Ansprechen auf CR/CRh*CTi erreichten, die eine allogene HSZT erhielten und vor der Transplantation keine zusätzliche Krebsbehandlung erhielten. Die 100-Tage-Sterblichkeit nach allogener HSZT wurde relativ zum Datum der allogenen HSZT berechnet.

Die 100-Tage-Mortalitätsrate nach allogener HSZT wurde definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer, die bis zu 100 Tage nach allogener HSZT verstorben sind, geschätzt anhand der geschätzten Zeit bis zum Tod in Prozent, berechnet nach Kaplan-Meier-Methoden. Die lebenden Teilnehmer wurden am letzten dokumentierten Besuchsdatum oder am Datum des letzten telefonischen Kontakts, an dem bekannt war, dass der Patient zuletzt am Leben war, zensiert.

Der European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ist ein 30-Punkte-Fragebogen, der die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Krebspatienten bewertet. Der EORTC QLQ-C30 besteht aus einer globalen Gesundheitszustands-/Lebensqualitätsskala (QoL), 5 Funktionsskalen, 3 Symptomskalen und 6 einzelnen Items.

Die globale Gesundheits-/QoL-Skala besteht aus 2 Fragen, bei denen die Teilnehmer gebeten werden, ihre allgemeine Gesundheit und allgemeine Lebensqualität während der vergangenen Woche auf einer Skala von 1 (sehr schlecht) bis 7 (ausgezeichnet) zu bewerten. Die Skalenpunktzahl wurde als Summe jeder Punktzahl abgeleitet und in eine Skala von 0 bis 100 transformiert, wobei höhere Punktzahlen eine hohe Lebensqualität darstellen.

Die Zeit bis zu einer Abnahme der GHS/QoL um ≥ 10 Punkte gegenüber dem Ausgangswert oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, wurde ausgehend vom Ausgangswert berechnet. Teilnehmer, die noch am Leben waren und deren GHS/QoL EORTC QLQ-C30 nicht um 10 Punkte gesunken war, wurden an ihrem letzten EORTC QLQ-C30-Beurteilungsdatum zensiert.