Adição de liraglutida a pacientes com diabetes tipo 2 tratados com múltiplas injeções diárias de insulina

Fundo

Pacientes com diabetes tipo 2 são geralmente tratados com metformina e dieta como terapia de primeira linha (1). Na Suécia, as sulfoniluréias são geralmente recomendadas como a próxima opção de tratamento devido ao seu baixo custo e evidências de redução das complicações do diabetes (2). A próxima linha de terapia inclui a adição de insulina basal ou pré-misturada. Como etapa final, múltiplas injeções diárias de insulina com insulina basal e prandial tornaram-se o padrão se o controle glicêmico não atingir as metas. A obesidade é outra condição comórbida nessa população (3). O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) publicado em 1998, o estudo seminal que demonstra a importância do controle glicêmico no diabetes tipo 2, ilustrou que a terapia com insulina (principalmente insulina basal isolada) é acompanhada por ganho de peso significativo em pacientes com diabetes tipo 2 (4 ). MDI geralmente resulta em ganho de peso ainda maior. Hoje existem poucas opções de tratamento em pacientes com diabetes tipo 2 em MDI com mau controle glicêmico.

Em pacientes com insulina basal, intermediária ou pré-misturada, a adição de sitagliptina mostrou redução adicional na HbA1c de 0,6 unidades percentuais (6 mmol/mol) sem alteração no peso (5). No entanto, o efeito em pacientes com a doença mais grave, ou seja, aqueles que requerem MDI, não foi avaliado. Em combinação com metformina ou sulfonilureia, a adição do análogo de GLP-1 liraglutida, em comparação com a adição de sitagliptina, mostrou maiores reduções na HbA1c e reduções significativas de peso (6). Em um estudo não controlado na prática clínica, a adição de exanatida (n=22) ou liraglutida (n=43) a pacientes em terapia com insulina, a maioria em uso de MDI, foi associada a uma redução média na HbA1c de 1,0 unidades percentuais (10 mmol /mol), redução de peso de 7,1 kg e, simultaneamente, redução média da dose de insulina em 37 unidades (7). No início do estudo, os pacientes eram geralmente obesos (IMC médio de 36kg/m2), tinham controle glicêmico ruim, HbA1c média de 8,9% (74 mmol/mol) e doses de insulina de 92 unidades. O número de eventos hipoglicêmicos foi baixo, a satisfação com o tratamento foi alta e os pacientes classificaram os episódios hipoglicêmicos como menos do que com terapia de insulina isoladamente. A partir desses resultados, parece que pode haver um efeito benéfico associado à liraglutida quando adicionada a pacientes diabéticos tipo 2 em MDI; no entanto, isso requer confirmação em um ensaio clínico randomizado. Esta questão é particularmente preocupante, uma vez que atualmente não há opções de tratamento para reduzir o peso e as doses de insulina e, ao mesmo tempo, melhorar o controle glicêmico para este grupo de pacientes com doença mais avançada. Além disso, muitos médicos hoje usam uma estratégia terapêutica que consiste em MDI como uma opção de tratamento final, mas muitos pacientes ainda não atingem a meta de HbA1c e alguns até continuam a ter um controle glicêmico muito ruim (7). Portanto, o objetivo deste estudo é estudar o efeito na HbA1c ao adicionar liraglutida ao MDI em pacientes com sobrepeso e obesos com controle glicêmico prejudicado.

O estudo proposto é um estudo duplo-cego randomizado por 24 semanas, incluindo pacientes com diabetes tipo 2 e controle glicêmico insatisfatório, apesar de serem tratados com MDI por pelo menos 6 meses.

O objetivo é estudar o efeito na HbA1c ao adicionar liraglutida ao MDI em pacientes com sobrepeso ou obesos com controle glicêmico prejudicado.

Preparação do medicamento do estudo

A Novo Nordisk fornecerá a medicação do estudo e os códigos de tratamento. Apoteket AB, Suécia, cuidará da logística de tratamento do estudo.

Monitoramento do local

Gothia Forum, Gotemburgo, Suécia

Gestão de dados

O Gothia Forum fornecerá o sistema eCRF a ser usado no estudo. O gerenciamento de dados (incluindo o sistema de randomização) e a análise estatística serão realizados por Statistiska Konsultgruppen, Gotemburgo, Suécia.

Monitoramento laboratorial e contínuo de glicose

Todos os testes laboratoriais serão medidos no Centro de Pesquisa em Medicina Laboratorial do Hospital Universitário Karolinska, Estocolmo, Suécia.

O dispositivo DexCom G4 CGM será usado por 21 dias (7 dias durante o período inicial, 7 dias durante a semana 12 ± 7 dias e 7 dias durante as últimas 2 semanas do teste) para monitoramento cego dos valores de glicose.

Avaliação risco-benefício

Observações da prática clínica publicadas anteriormente (7) mostraram que pacientes tratados com múltiplas injeções diárias de insulina (MDI) com adição concomitante de liraglutida (off-label) diminuem a HbA1c em aproximadamente 10 mmol/mês (1 unidade percentual), reduzem o peso em 7 kg e diminui a dose de insulina em 37 unidades (7). Esses pacientes apresentavam excesso de peso antes do tratamento (IMC em torno de 36), tinham HbA1c em média 74 mmol/mol e as doses de insulina eram de 92 unidades. Os pacientes também classificaram como menos hipoglicemias quando a insulina foi combinada com liraglutida do que quando usada isoladamente. Em geral, os pacientes relataram uma melhora na qualidade de vida.

Há sempre um risco de hipoglicemia durante a terapia com insulina, independentemente de qualquer terapia adicional para redução da glicose. No entanto, achados anteriores da prática clínica (7) e que o efeito do GLP-1 na liberação de insulina é observado apenas em condições hiperglicêmicas (8) indicam que a liraglutida provavelmente não leva a riscos maiores de hipoglicemias. Uma vez que a liraglutida foi associada a uma redução no peso corporal em ensaios clínicos anteriores (8), é provável que tal efeito também exista em indivíduos tratados com insulina.

Em resumo, o risco de efeitos colaterais ou reações adversas com a combinação de insulina e liraglutida é provavelmente pequeno em relação ao melhor controle hiperglicêmico e redução de peso que pode existir ao adicionar liraglutida em pacientes diabéticos tipo 2 com insulina basal e prandial.

Racional

Múltiplas injeções diárias de insulina (MDI) são consideradas o regime de tratamento mais avançado em pacientes com diabetes tipo 2. No início do estudo, todos os pacientes foram tratados com MDI por pelo menos 6 meses, mas ainda sofrem de controle glicêmico ruim. Os pacientes incluídos também estão com sobrepeso ou obesos. Portanto, é importante avaliar se esse grupo de pacientes tem um efeito benéfico, no controle glicêmico e na redução de peso, com a adição de liraglutida, uma vez que a liraglutida demonstrou tais efeitos benéficos em combinação com medicamentos orais para redução da glicose.

Além disso, efeitos benéficos da liraglutida foram observados quando usados ​​off-label em combinação com insulina na prática clínica (7).

Projeto

Este é um ensaio clínico duplo-cego, controlado por placebo, com design de grupos paralelos. O estudo envolve 120 pacientes em 15 centros de saúde na Suécia e inclui 10 visitas ao longo de 26 semanas.

Tratamentos

A droga do estudo será a liraglutida que inclui 3 dosagens diferentes: 0,6 mg, 1,2 mg e 1,8 mg. A liraglutida será titulada para 1,8 mg aumentando a dose a cada semana. Como os indivíduos terão controle glicêmico inadequado (maior ou igual a 7,5% = 58 mmol/mol HbA1c), nenhuma redução geral nas doses de insulina será feita, mas se as curvas de glicose durante o período inicial mostrarem níveis médios de glicose claramente mais baixos do que aqueles correspondentes a HbA1c 7,5%=58 mmol/mol ou estão bem controlados antes de certas refeições, os ajustes de insulina serão temporariamente considerados durante a fase de titulação de liraglutido/placebo.

A liraglutida estará disponível na concentração de 6,0 mg/ml e fornecida em caneta injetora descartável de 3 ml. O placebo é fornecido em uma caneta injetora descartável idêntica.

Randomization

Após um período inicial de no máximo 60 dias, os pacientes serão randomizados para receber 0,6 mg de liraglutida ou 0,6 mg de placebo. A Novo Nordisk fornecerá canetas de medicação (codificadas) e a lista de códigos associada. Nenhum funcionário do estudo, exceto um gerente de dados designado responsável pela configuração da randomização, terá acesso à lista de códigos completa até que o estudo cego seja quebrado. Apoteket AB/farmaci cuidará da logística de tratamento do estudo.

A minimização (alocação ótima) usando um sistema da web centralizado (gerenciado por Statistiska Konsultgruppen) será usada para randomização. Na randomização, cada indivíduo receberá um código de randomização que (cegamente) representa o tratamento (liraglutida ou placebo) para o qual o paciente é randomizado. O paciente também receberá um ID de assunto exclusivo e anônimo.

Quebrando a cegueira

O estudo é duplo-cego. Os códigos de randomização não serão quebrados até a última visita do último sujeito e quando todos os dados do estudo forem coletados, o banco de dados do estudo será limpo e declarado bloqueado. A Apoteket AB/farmaci será responsável por manter a lista de randomização completa.

O código para um determinado assunto pode ser quebrado em uma situação de emergência médica. A Apoteket/farmaci está equipada com um serviço telefónico de emergência 24 horas por dia em caso de necessidade de quebra de cegueira num doente individual.

Número de telefone:

Dias úteis 08.30-16.00: 040-33 26 74. Qualquer outro horário: 040-331000 - solicite o serviço telefônico de emergência.

O sujeito deve ser retirado do estudo em caso de quebra de código, mas deve ser incluído na população de segurança nas análises estatísticas.

Duração

A duração esperada da participação do sujeito é de aproximadamente 32 semanas (máximo de 60 dias de introdução e 24 semanas de acompanhamento após a randomização).

População do estudo

O estudo incluirá 120 pacientes em 15 centros na Suécia. Os pacientes que necessitam de MDI e que não estão tomando nenhum outro medicamento para diabetes, exceto a metformina, serão recrutados e incluídos no estudo após receberem informações orais e escritas sobre o estudo e receberem consentimento informado e cumprirem todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão. A população do estudo será identificada entre os ambulatórios de diabéticos nos hospitais e será recrutada em toda a comunidade e em comunicação com médicos de cuidados primários.

As informações escritas incluirão objetos e finalidade do estudo, riscos e benefícios e uma descrição detalhada dos eventos durante o estudo. O paciente terá a oportunidade de fazer perguntas adicionais na primeira visita clínica. Os pacientes serão randomizados 1:1 para liraglutida ou placebo Os códigos de randomização serão atribuídos estritamente sequencialmente, pois os indivíduos são elegíveis para randomização. Se um sujeito interromper a participação no estudo, seu número de inscrição/sujeito não poderá ser reutilizado. Os desistentes (esperados em ~5%) não serão substituídos.

Critérios de Parada do Estudo

O Patrocinador/Investigador pode decidir interromper o estudo ou parte do estudo a qualquer momento por razões médicas. Além disso, os fabricantes dos medicamentos do estudo podem revogar seus produtos, o que pode levar à interrupção de todo o estudo.

Se um estudo for encerrado ou suspenso prematuramente, o investigador deve informar prontamente os pacientes e garantir terapia e acompanhamento adequados. Além disso, o Investigador deve informar prontamente o comitê de Ética e fornecer uma explicação detalhada por escrito. A autoridade reguladora deve ser informada de acordo com os regulamentos nacionais.

Desistentes

Os pacientes que abandonarem o estudo ou receberem terapia de resgate serão solicitados para acompanhamento em uma consulta adicional. HbA1c, FPG, peptídeo C, pró-insulina, amilase, lipase, transaminases hepáticas, creatinina, calcitonina, lipídios sanguíneos em jejum, adiponectina, PCR sensível, apolipoproteínas, peso, pressão arterial, dose de insulina, relação cintura-quadril, diâmetro sagital abdominal , medicamentos concomitantes e satisfação com o tratamento devem ser verificados. Amostras de sangue para biobanco serão coletadas. Doses de insulina e outros medicamentos registrados. Se houver abandono, o motivo deve ser registrado. Em relação à terapia de resgate, as variáveis ​​acima devem ser verificadas, se possível, antes da administração da terapia de resgate.

Produto investigacional e tratamento de sujeitos

O produto experimental será dispensado a cada sujeito conforme necessário de acordo com o grupo de tratamento. O sistema centralizado de randomização da web alocará o Número da Unidade de Distribuição (DUN) do produto experimental ao sujeito na visita de randomização. O DUN correto deve ser dispensado ao sujeito.

O Investigador deve garantir a disponibilidade de condições adequadas de armazenamento e registrar e avaliar a temperatura (pelo menos todos os dias úteis). As instalações de armazenamento devem ser verificadas com frequência. Um registro para documentar a temperatura deve ser mantido.

O estudo está planejado para 24 semanas e, além disso, um período inicial de no máximo 60 dias. Os valores de glicose capilar serão medidos antes de cada refeição e 1,5-2 horas após as refeições em 2 dias durante o período de execução de 60 dias, 2 dias por semana durante as primeiras 3 semanas do teste e 2 dias durante as últimas 2 semanas de o julgamento. As curvas de glicose capilar realizadas durante o período de execução e as duas últimas semanas do estudo sempre serão medidas após a semana com CGM para não atrapalhar a interpretação dos dados do CGM. O medidor Contour XT SMBG (Bayer) deve ser usado para medições de glicose capilar durante o estudo. O medidor SMBG deve ser verificado em cada visita antes de iniciar o CGM, ou seja, durante o período de rodagem, semana 12 (+- 7 dias) e semana 23-24. A calibração será realizada de acordo com os padrões do fabricante. O medidor SMBG deve ser introduzido na visita 4. Durante 7 dias do período de rodagem, 7 dias da semana 12 ± 7 dias e 7 dias das 2 últimas semanas do estudo, será utilizado CGM com DexCom 4G. CGM deve ser tomado por 7 dias, mas um mínimo de 5 dias é aceitável. Se existir um período mais curto, um novo sensor deve ser configurado para obter dados por um total de 7 dias (um período total de 5 dias é aceitável). Os investigadores recomendam que os pacientes meçam 3-4 valores de glicose por dia antes das refeições e na hora de dormir diariamente, de acordo com as diretrizes clínicas para potencialmente ajustar as doses de insulina, dieta ou atividade física.

A liraglutida/placebo será administrada em 0,6 mg na primeira semana, 1,2 mg na segunda semana e 1,8 mg na terceira semana em diante. Os períodos de aumento de dose podem ser estendidos com base na tolerância do sujeito ao produto experimental. Se o sujeito não tolerar 1,8 mg de liraglutida/placebo devido a efeitos colaterais, a dose deve ser reduzida para 1,2 mg de liraglutida/placebo. Da mesma forma, se 1,2 mg de liraglutida/placebo não for tolerado, 0,6 mg de liraglutida/placebo deve ser usado.

Como os indivíduos terão controle glicêmico inadequado (maior ou igual a 7,5% = 58 mmol/mol em HbA1c), nenhuma redução geral nas doses de insulina será feita. No entanto, os perfis de glicose durante o período inicial devem ser julgados pelo médico. Nos casos a seguir, o médico considerará tomar as seguintes ações quando a liraglutida for adicionada:

A) Se o paciente tiver um nível médio de glicose inferior a 8,5 mmol/l, o clínico deve considerar a redução da dose total de insulina em 10%-20% ao adicionar liraglutida 0,6 mg B) Se os níveis de glicose antes de uma determinada refeição estiverem bem controlados ( menos de 7 mmol/l), o médico deve considerar a redução da dose de insulina administrada na refeição anterior em 10%-20% ao adicionar 0,6 mg de liraglutida. Se tiver ocorrido hipoglicemia diurna, deve ser considerada uma redução superior a 20% na dose de insulina na refeição anterior ao adicionar liraglutido 0,6 mg.

C) Se a glicose em jejum for de 5,0-7,0 mmol/l, a insulina basal deve ser reduzida em 20%-30% ao adicionar liraglutida 0,6 mg.

D) Se a glicose em jejum for inferior a 5 mmol/l ou se ocorrer hipoglicemia noturna durante o período inicial, a insulina basal deve ser reduzida em 20%-40%. Novas avaliações com medições de glicose durante 4-5 dias devem ser realizadas para confirmar que FPG é superior a 5 mmol/l e que não existe nova hipoglicemia noturna antes da adição de liraglutida. Uma nova avaliação de acordo com o ponto A)-D) deve então ser realizada a partir dos novos valores de glicose ao adicionar liraglutida.

Ao aumentar a liraglutida de 0,6 mg para 1,2 mg, bem como de 1,2 mg para 1,8 mg, as ações correspondentes conforme os pontos A-D acima devem ser consideradas com base nos valores de glicose e hipoglicemias durante a semana anterior.

Após a titulação de liraglutida/placebo para 1,8 mg em pacientes nos quais as doses de insulina em qualquer estágio foram reduzidas, as doses de insulina serão aumentadas até que as doses originais sejam atingidas. No entanto, a titulação será interrompida, ou seja, as doses de insulina não serão tituladas para as doses originais, se os níveis de glicose em qualquer estágio da fase de doses crescentes já estiverem no alvo. Por exemplo, se o nível médio de glicose antes de uma determinada refeição for inferior a 7 mmol/l após a adição de liraglutida/placebo 1,8 mg, a dose de insulina antes da refeição anterior não será aumentada, embora a dose tenha sido reduzida. Correspondentemente, se a FPG média for inferior a 7,0 mmol/l, a dose basal de insulina não será aumentada, embora tenha sido reduzida.

A dose total de insulina não deve ser titulada acima da dose total original de insulina em nenhum momento durante o estudo, exceto se for necessária terapia de resgate. O educador ou médico em diabetes manterá contato telefônico regular com o paciente durante o período inicial quando a liraglutida for titulada e para o possível ajuste das doses de insulina. Nas visitas de acompanhamento de 6, 12 e 18 semanas e outros contatos com o paciente, por ex. contatos telefônicos, as doses de insulina podem ser aumentadas em pacientes com uma dose de insulina menor do que a dose de insulina original antes da randomização, desde que os níveis de glicose não estejam no alvo (menos de 7,0 mmol/l em jejum ou antes da refeição). No entanto, as doses de insulina não devem ser aumentadas além das doses originais, exceto se for realizada terapia de resgate. Nas atividades diárias, o paciente continuará ajustando as doses de insulina nas refeições da mesma forma que fazia anteriormente na prática clínica.

Critérios de Resgate

Se os valores de glicose plasmática automedidos em jejum (SMPG em jejum) obtidos em três dias separados ou se qualquer uma das amostras de FPG analisadas pelo laboratório central exceder o limite de 15,5 mmol/l desde o início até a semana 12 ou 13,5 mmol/l desde a semana 12 a 24 semanas, o sujeito deve ser chamado para uma consulta não agendada o mais rápido possível. A próxima visita agendada não deve ser aguardada. Um FPG confirmatório deve ser obtido e analisado pelo laboratório central. Se esta GPJ exceder os valores descritos acima e nenhuma causa intercorrente tratável para a hiperglicemia tiver sido diagnosticada (por exemplo, adesão ao liraglutido/placebo, falta de dose de insulina à noite, infecção), o sujeito deve receber terapia de resgate.

A terapia de resgate é definida como um aumento da dose total de insulina acima da dose total original de insulina (ou seja, dose total de insulina na linha de base, na randomização).

Deve-se observar que a terapia de resgate NÃO é administrada se a dose total de insulina foi inicialmente reduzida no estudo e a dose total de insulina é aumentada pelo médico devido à FPG acima dos limites, mas não superior à dose total original de insulina. A terapia de resgate também não existirá se um paciente aumentar a dose total de insulina a qualquer momento acima da dose total original de insulina, por exemplo, auto-ajustes das doses de insulina nas refeições nas atividades diárias.

Outros medicamentos considerados necessários para a segurança e bem-estar do sujeito podem ser administrados a critério do investigador. Os medicamentos prescritos antes da entrada no estudo devem preferencialmente permanecer inalterados durante o período do estudo, a menos que sejam feitas alterações por motivos de segurança.

Procedimentos para monitorar a conformidade do assunto

O cumprimento e a adesão ao protocolo serão verificados a cada contato com o paciente.

A conformidade do assunto será avaliada pela responsabilidade de monitoramento do DMG. A quantidade não utilizada do produto experimental será avaliada em relação à quantidade dispensada e, em caso de discrepâncias, os sujeitos devem ser questionados sobre a conformidade.

O indivíduo delegado pelo Investigador deve acompanhar todos os produtos experimentais recebidos, usados, parcialmente usados ​​e não utilizados e, se possível, todas as embalagens vazias. Isso deve ser devidamente documentado. Os produtos de teste usados, parcialmente usados ​​e não utilizados e as embalagens vazias devem ser armazenados separadamente dos produtos de teste não alocados. Produtos experimentais usados, parcialmente usados ​​e não usados ​​devem ser armazenados até que o monitor tenha realizado a responsabilidade pelo medicamento.

A destruição dos produtos experimentais será realizada de acordo com a legislação local e registrada em um formulário de destruição.

Liraglutida/Placebo

Não está em uso: A caneta injetora de liraglutida/placebo deve ser conservada em geladeira a uma temperatura entre +2°C e +8°C. Mantenha-se afastado do elemento de resfriamento. Não congele e não use se estiver congelado.

Em utilização: Após a primeira abertura, a caneta injectora de liraglutido/placebo pode ser conservada durante um mês a temperaturas inferiores a +30°C ou no frigorífico entre +2°C e +8°C.

A caneta injetora de liraglutida/placebo deve ser protegida de todas as fontes de luz e a tampa da caneta deve ser mantida quando a caneta não estiver em uso. A liraglutida/placebo não deve ser utilizada se não se apresentar límpida e incolor.

Em caso de armazenamento incorreto, o investigador ou a equipe do local deve entrar em contato com a Novo Nordisk sem demora. O(s) produto(s) experimental(is) deve(m) ser colocado(s) em espera e não dispensado(s) aos participantes até que seja notificado pela Novo Nordisk.

O indivíduo delegado pelo Investigador deve acompanhar todos os produtos experimentais recebidos, usados, parcialmente usados ​​e não usados ​​e, se possível, todas as embalagens vazias, usando o módulo de contabilidade de medicamentos no sistema web centralizado. Nenhum produto experimental deve ser dispensado a qualquer pessoa não inscrita no estudo.

Os produtos experimentais devolvidos (usados, parcialmente usados ​​ou não utilizados e, se possível, material de embalagem vazio) devem ser armazenados separadamente dos produtos experimentais não alocados. A destruição dos produtos experimentais será feita de acordo com as leis locais e será registrada em um formulário de destruição, que deve ser assinado pelo responsável pela destruição.

Procedimentos padronizados para administração de questionários

Os questionários serão preenchidos no local do estudo. Os pacientes devem poder sentar-se sozinhos em um ambiente razoavelmente silencioso para responder às perguntas. Será enfatizado que os pacientes preenchem os questionários antes das medições clínicas e antes de consultar um médico. Os questionários devem ser respondidos apenas pelo próprio paciente, porém, o enfermeiro/auxiliar será informado sobre como auxiliar os pacientes no preenchimento dos questionários, se necessário, porém sem influenciar nas respostas dos pacientes. Garantir a confidencialidade do paciente. A enfermeira/assistente do estudo deve verificar se os questionários estão completos. O investigador principal garantirá que o treinamento apropriado relevante para o estudo seja fornecido

Procedimentos de teste

Período inicial

O objetivo do período inicial é verificar os valores de glicose como base para possíveis ajustes de insulina e realizar CGM antes da randomização. O CGM cego será realizado durante 1 semana do período de execução de 60 dias. Os valores de glicose capilar antes das refeições e 1,5 horas após as refeições serão medidos durante pelo menos 2 dias, após o período CGM. A satisfação com o tratamento (DTSQs) será verificada, preferencialmente antes de iniciar o CGM, uma vez que o CGM pode influenciar a satisfação com o tratamento.

visita de randomização

Os perfis de glicose e hipoglicemias durante o período inicial serão verificados para avaliar se as reduções de insulina devem ser realizadas (consulte a seção 8.2 Algoritmo de titulação).

Na visita de randomização, as seguintes variáveis ​​serão medidas antes da randomização e as amostras de sangue serão enviadas para o Centro de Pesquisa em Medicina Laboratorial do Hospital Universitário Karolinska. Todas as amostras de sangue são recomendadas em jejum para facilitar a logística, uma vez que vários testes requerem condições de jejum.

• Pressão arterial sistólica e diastólica após pelo menos 5 minutos de repouso na posição sentada com manguito de tamanho adequado
• HbA1c e glicemia de jejum
• Amilase, lipase, creatinina, transaminases hepáticas
• Lipídios no sangue em jejum (triglicerídeos, colesterol total, HDL e LDL), apolipoproteínas em jejum
• Peso
• Relação cintura-quadril e diâmetro sagital abdominal
• Tipo de insulina e doses de insulina e metformina
• EA, EAS e hipoglicemia
• Adiponectina, PCR sensível
• Anticorpos GAD, calcitonina, amilase, lipase
• Peptídeo C em jejum e pró-insulina em jejum
• amostras de biobanco
• Tipo de insulina, doses de insulina e doses de metformina registradas.
• Outros tipos de medicamentos registrados
• Uma amostra de urina matinal da relação Albuminúria/Creatinina será medida com análise laboratorial local na visita de inclusão/exclusão ou na visita de randomização.

A randomização da Web será realizada com minimização (alocação ideal) para liraglutida ou placebo na proporção de 1:1.

Contactos telefónicos

O educador em diabetes ou o médico entrará em contato por telefone com o paciente da seguinte forma:

• No dia seguinte ao início de liraglutida/placebo
• Um dos 2 dias antes de aumentar liraglutida/placebo para 1,2 mg
• No dia seguinte ao aumento para 1,2 mg
• Um dos dois dias antes de aumentar liraglutida/placebo para 1,8 mg
• No dia seguinte ao aumento da liraglutida para 1,8 mg
• Uma semana após o aumento de liraglutida/placebo para 1,8 mg

Contatos telefônicos mais frequentes durante as semanas iniciais ou mais tarde no estudo serão feitos dependendo da decisão do educador diabético ou médico, se necessário para o paciente individual.

A cada contato telefônico, os ajustes de insulina serão considerados de acordo com algoritmos especificados, ou seja:

• se houver hipoglicemia
• Se os valores de glicose estiverem bem controlados antes da titulação de liraglutida/placebo

Em doentes em que as doses de insulina são reduzidas em qualquer fase durante a titulação de liraglutido, devem ser realizados contactos telefónicos regulares a cada 3-4 dias após a titulação de liraglutido/placebo para 1,8 mg. As doses de insulina serão aumentadas até que as doses originais de insulina sejam atingidas. O aumento das doses de insulina será interrompido em um nível mais baixo antes que as doses originais sejam atingidas se os níveis de glicose já estiverem no alvo.

Visitas clínicas

As visitas clínicas serão realizadas nas semanas 6, 12, 18 e 24. Visita nas semanas 6, 12 e 18

Na visita de acompanhamento de 6 semanas (± 7 dias), visita de acompanhamento de 12 semanas (± 7 dias) e visita de acompanhamento de 18 semanas (± 7 dias), as seguintes variáveis ​​serão medidas:

• Pressão arterial sistólica e diastólica após pelo menos 5 minutos de repouso na posição sentada com manguito de tamanho adequado
• HbA1c, glicose plasmática em jejum enviada ao laboratório central
• Peso
• Tipo de insulina e doses de insulina e doses de metformina
• EA, EAS e hipoglicemia
• Alterações na medicação concomitante
• Dispensação de produto experimental
• Na semana 12: lipídios sanguíneos, lipase, amilase, transaminases hepáticas, creatinina, calcitonina e amostras de biobanco enviadas ao laboratório central. A relação cintura-quadril e o diâmetro sagital abdominal devem ser medidos.

Semana 12 ± 7 dias

• CGM cego será realizado durante 1 semana.
• A satisfação com o tratamento (DTSQs) será avaliada preferencialmente antes do CGM, uma vez que o CGM pode influenciar a satisfação com o tratamento.

Duas últimas semanas (semana 23-24)

• A CGM cega será realizada durante 7 dias. Valores de glicose capilar medidos antes e 1,5 horas após as refeições durante 2 dias.
• A satisfação com o tratamento (DTSQs e DTSQc) será realizada preferencialmente antes do CGM, pois o CGM pode influenciar a satisfação com o tratamento.

Semana 24

Na visita final de acompanhamento de 24 semanas (± 7 dias), as seguintes variáveis ​​serão medidas (todas as amostras de sangue enviadas ao laboratório central):

• Investigação física
• Pressão arterial sistólica e diastólica após pelo menos 5 minutos de repouso na posição sentada
• HbA1c e glicemia de jejum
• Lipídios sanguíneos em jejum (triglicerídeos, colesterol total, HDL e LDL) e apolipoproteínas
• Peso
• Relação cintura-quadril e diâmetro sagital abdominal
• PCR sensível, adiponectina, transaminases hepáticas, creatinina, calcitonina, lipase e amilase
• Tipo de insulina e doses de insulina e metformina
• EA, EAS e hipoglicemia
• Alterações na medicação concomitante
• Peptídeo C em jejum e pró-insulina em jejum
• amostras de biobanco
• Uma amostra de urina matinal da relação Albuminúria/Creatinina será medida com análise laboratorial local.

Hipoglicemias

As hipoglicemias serão definidas de acordo com as diretrizes gerais da American Diabetes Association de definições de hipoglicemias em ambientes de estudo (9). As hipoglicemias serão divididas em hipoglicemias sintomáticas documentadas, hipoglicemias assintomáticas documentadas e hipoglicemias graves. Os pacientes serão aconselhados sobre os sintomas típicos de hipoglicemia e receberão um diário de diabetes para registro dos valores de glicose, sinais de hipoglicemia e recuperação dos sintomas após a ingestão de carboidratos. A frequência de hipoglicemia com valores de glicose abaixo de 3,0 mmol/l e 4,0 mmol/l será usada como parâmetro. Hipoglicemias graves também serão registradas no diário de diabetes. Se ocorrer uma hipoglicemia grave, o médico responsável pelo paciente deve ser informado o mais rápido possível. Os seguintes parâmetros de hipoglicemia serão registrados de acordo com as diretrizes para desenho de estudo da American Diabetes Association:

• Número de hipoglicemias sintomáticas documentadas (PG inferior a 4,0 mmol/l).
• Número de hipoglicemia assintomática documentada (PG inferior a 4,0 mmol/l).
• O número de hipoglicemia documentada sintomática e assintomática com PG inferior a 3,0 mmol/l também será registrado.
• Número de valores de glicose registrados pelo CGM abaixo de 3,0 mmol/le 4,0 mmol/l, respectivamente.
• Número de hipoglicemias graves.

Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de hipoglicemia e solicitados a realizar imediatamente uma medição da glicose por punção digital se ocorrerem sintomas que possam estar relacionados à hipoglicemia, mas para evitar atrasos no tratamento desses sintomas.

Conjunto de análise completo (população ITT) O conjunto de análise completo (população ITT) consiste em todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e têm pelo menos uma medição de acompanhamento.

Análise primária de eficácia A análise primária de eficácia será a mudança na HbA1c desde a linha de base até 24 semanas de acompanhamento entre os dois grupos de tratamento usando análise de covariância (ANCOVA) com HbA1c na linha de base como covariável no conjunto de análise completo (população ITT), duas teste lateral ao nível de significância 0,05. Se HbA1c de 24 semanas de acompanhamento estiver ausente, o princípio da última observação realizada (LOCF) de 6, 12 e 18 semanas será aplicado. Todas as medições obtidas após a terapia de resgate devem ser excluídas em todas as análises de eficácia.