Aggiunta di liraglutide a pazienti con diabete di tipo 2 trattati con più iniezioni giornaliere di insulina

Sfondo

I pazienti con diabete di tipo 2 sono generalmente trattati con metformina e dieta come terapia di prima linea (1). In Svezia le sulfoniluree sono generalmente raccomandate come opzione terapeutica successiva a causa del loro basso costo e delle prove per ridurre le complicanze del diabete (2). La prossima linea di terapia include l'aggiunta di insulina basale o premiscelata. Come passaggio finale, più iniezioni giornaliere di insulina con insulina basale e prandiale sono diventate lo standard se il controllo glicemico non raggiunge gli obiettivi. L'obesità è un'altra condizione di comorbilità in questa popolazione (3). Lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) pubblicato nel 1998, lo studio seminale che dimostra l'importanza del controllo glicemico nel diabete di tipo 2, ha dimostrato che la terapia insulinica (principalmente la sola insulina basale) è accompagnata da un significativo aumento di peso nei pazienti con diabete di tipo 2 (4 ). L'MDI generalmente si traduce in un aumento di peso ancora maggiore. Oggi ci sono poche opzioni terapeutiche nei pazienti con diabete di tipo 2 in MDI con scarso controllo glicemico.

Nei pazienti con insulina basale, intermedia o premiscelata, l'aggiunta di sitagliptin ha mostrato un'ulteriore riduzione dell'HbA1c di 0,6 unità percentuali (6 mmol/mol) senza alcuna variazione di peso (5). Tuttavia, l'effetto nei pazienti con la malattia più grave, vale a dire quelli che richiedono MDI, non è stato valutato. In combinazione con metformina o sulfonilurea, l'aggiunta dell'analogo del GLP-1 liraglutide, rispetto all'aggiunta di sitagliptin, ha mostrato maggiori riduzioni di HbA1c e significative riduzioni di peso (6). In uno studio non controllato nella pratica clinica, l'aggiunta di exanatide (n=22) o liraglutide (n=43) a pazienti in terapia insulinica, la maggior parte dei quali utilizzava MDI, è stata associata a una riduzione media di HbA1c di 1,0 unità percentuali (10 mmol /mol), riduzione del peso di 7,1 kg e, contemporaneamente, una riduzione media della dose di insulina di 37 unità (7). Al basale i pazienti erano generalmente obesi (BMI medio 36 kg/m2), avevano scarso controllo glicemico, HbA1c media dell'8,9% (74 mmol/mol) e dosi di insulina di 92 unità. Il numero di eventi ipoglicemici è stato basso, la soddisfazione per il trattamento è stata elevata ei pazienti hanno valutato gli episodi ipoglicemici inferiori rispetto alla sola terapia insulinica. Da questi risultati sembra che ci possa essere un effetto benefico associato a liraglutide quando aggiunto a pazienti con diabete di tipo 2 in MDI; tuttavia, ciò richiede la conferma in uno studio clinico randomizzato. Questa domanda è di particolare interesse poiché attualmente non ci sono opzioni terapeutiche per ridurre il peso e le dosi di insulina migliorando contemporaneamente il controllo glicemico per questo gruppo di pazienti con malattia più avanzata. Inoltre, molti medici oggi utilizzano una strategia terapeutica consistente in MDI come opzione terapeutica finale, ma molti pazienti non raggiungono ancora il target HbA1c e alcuni continuano addirittura ad avere un controllo glicemico molto scarso (7). Pertanto, lo scopo di questo studio è studiare l'effetto sull'HbA1c quando si aggiunge liraglutide a MDI in pazienti in sovrappeso e obesi con controllo glicemico compromesso.

Lo studio proposto è uno studio randomizzato in doppio cieco per 24 settimane che include pazienti con diabete di tipo 2 e scarso controllo glicemico nonostante siano stati trattati con MDI per almeno 6 mesi.

L'obiettivo è studiare l'effetto sull'HbA1c quando si aggiunge liraglutide a MDI in pazienti in sovrappeso o obesi con controllo glicemico compromesso.

Studia la preparazione del farmaco

Novo Nordisk fornirà i farmaci in studio e i codici di trattamento. Apoteket AB, Svezia, gestirà la logistica del trattamento dello studio.

Monitoraggio del sito

Gothia Forum, Göteborg, Svezia

Gestione dati

Gothia Forum fornirà il sistema eCRF da utilizzare nello studio. La gestione dei dati (incluso il sistema di randomizzazione) e l'analisi statistica saranno eseguite da Statistiska Konsultgruppen, Göteborg, Svezia.

Monitoraggio continuo e di laboratorio della glicemia

Tutti i test di laboratorio saranno misurati presso il Centro di ricerca per la medicina di laboratorio presso l'ospedale universitario Karolinska, Stoccolma, Svezia.

Il dispositivo DexCom G4 CGM verrà utilizzato per 21 giorni (7 giorni durante il periodo di rodaggio, 7 giorni durante la settimana 12 ± 7 giorni e 7 giorni durante le ultime 2 settimane della prova) per il monitoraggio in cieco dei valori glicemici.

Valutazione rischio-beneficio

Osservazioni della pratica clinica precedentemente pubblicate (7) hanno dimostrato che i pazienti trattati con più iniezioni giornaliere di insulina (MDI) con l'aggiunta concomitante di liraglutide (off-label) riducono l'HbA1c di circa 10 mmol/mese (1 unità percentuale), riducono il peso di 7 kg e diminuisce la dose di insulina di 37 unità (7). Questi pazienti erano in sovrappeso prima del trattamento (BMI intorno a 36), avevano HbA1c in media di 74 mmol/mol e le dosi di insulina erano di 92 unità. I pazienti hanno anche valutato che le ipoglicemie fossero inferiori quando l'insulina era combinata con liraglutide rispetto a quando usata da sola. In generale, i pazienti hanno riportato un miglioramento della qualità della vita.

Esiste sempre il rischio di ipoglicemia durante la terapia insulinica, indipendentemente da qualsiasi ulteriore terapia ipoglicemizzante. Tuttavia, i precedenti risultati della pratica clinica (7) e il fatto che l'effetto del GLP-1 sul rilascio di insulina si osserva solo in condizioni di iperglicemia (8) indicano che liraglutide probabilmente non determina un aumento significativo del rischio di ipoglicemie. Poiché liraglutide è stata associata ad una riduzione del peso corporeo in precedenti studi clinici (8), è probabile che tale effetto esista anche nei soggetti trattati con insulina.

In sintesi, il rischio di effetti collaterali o reazioni avverse con la combinazione di insulina e liraglutide è probabilmente ridotto in relazione al miglioramento del controllo iperglicemico e alla riduzione del peso che possono verificarsi quando si aggiunge liraglutide nei pazienti diabetici di tipo 2 con insulina basale e prandiale.

Razionale

Le iniezioni multiple giornaliere di insulina (MDI) sono considerate il regime di trattamento più avanzato nei pazienti con diabete di tipo 2. All'inizio dello studio tutti i pazienti sono stati trattati con MDI per almeno 6 mesi ma soffrono ancora di uno scarso controllo glicemico. I pazienti inclusi sono anche in sovrappeso o obesi. È quindi importante valutare se questo gruppo di pazienti abbia un effetto benefico, sul controllo glicemico e sulla riduzione del peso, aggiungendo liraglutide, poiché liraglutide ha mostrato tali effetti benefici in combinazione con farmaci ipoglicemizzanti orali.

Inoltre, sono stati osservati effetti benefici di liraglutide quando utilizzato off-label in combinazione con insulina nella pratica clinica (7).

Progetto

Si tratta di uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno a gruppi paralleli. Lo studio coinvolge 120 pazienti in 15 centri sanitari in Svezia e comprende 10 visite nell'arco di 26 settimane.

Trattamenti

Il farmaco in studio sarà liraglutide che include 3 diversi dosaggi: 0,6 mg, 1,2 mg e 1,8 mg. Liraglutide sarà titolato a 1,8 mg aumentando la dose ogni settimana. Poiché i soggetti avranno un controllo glicemico inappropriato (superiore o uguale a 7,5%=58 mmol/mol HbA1c) non verrà effettuata alcuna riduzione generale delle dosi di insulina, ma se le curve glicemiche durante il periodo di rodaggio mostrano livelli di glucosio medi nettamente inferiori a quelli corrispondenti a HbA1c 7,5%=58 mmol/mol o sono ben controllati prima di determinati pasti, durante la fase di titolazione di liraglutide/placebo verranno temporaneamente presi in considerazione aggiustamenti dell'insulina.

Liraglutide sarà disponibile a una concentrazione di 6,0 mg/ml e fornito in un iniettore a penna monouso da 3 ml. Placebo è fornito in un identico iniettore a penna usa e getta.

Randomizzazione

Dopo un periodo di run-in di massimo 60 giorni, i pazienti saranno randomizzati a ricevere 0,6 mg di liraglutide o 0,6 mg di placebo. Novo Nordisk fornirà penne per farmaci (codificate) e l'elenco dei codici associato. Nessun personale dello studio diverso da un responsabile dei dati designato responsabile dell'impostazione della randomizzazione avrà accesso all'elenco completo dei codici fino a quando il cieco dello studio non sarà rotto. Apoteket AB/farmaci gestirà la logistica del trattamento dello studio.

La minimizzazione (allocazione ottimale) utilizzando un sistema web centralizzato (gestito da Statistiska Konsultgruppen) sarà utilizzata per la randomizzazione. Alla randomizzazione a ciascun soggetto verrà assegnato un codice di randomizzazione che (ciecamente) rappresenta il trattamento (liraglutide o placebo) a cui il paziente è randomizzato. Al paziente verrà inoltre assegnato un ID soggetto univoco e anonimo.

Rompere la cieca

Lo studio è in doppio cieco. I codici di randomizzazione non verranno infranti fino all'ultima visita dell'ultimo soggetto e quando tutti i dati dello studio vengono raccolti, il database dello studio viene pulito e dichiarato bloccato. Apoteket AB/farmaci sarà responsabile della conservazione dell'elenco completo di randomizzazione.

Il codice per un particolare argomento può essere violato in una situazione di emergenza medica. Apoteket/farmaci è dotato di un servizio telefonico di emergenza 24 ore su 24 in caso di necessità di rottura cieca in un singolo paziente.

Numero di telefono:

Feriali 08.30-16.00: 040-33 26 74. In qualsiasi altro orario: 040-331000 - chiedere il servizio telefonico di emergenza.

Il soggetto dovrebbe essere ritirato dallo studio in caso di violazione del codice ma essere incluso nella popolazione di sicurezza nelle analisi statistiche.

Durata

La durata prevista della partecipazione del soggetto è di circa 32 settimane (al massimo 60 giorni di rodaggio e 24 settimane di follow-up dopo la randomizzazione).

Popolazione di studio

Lo studio includerà 120 pazienti in 15 centri in Svezia. I pazienti che richiedono MDI e che non assumono altri farmaci antidiabetici ad eccezione della metformina saranno reclutati e inclusi nello studio dopo aver ricevuto informazioni orali e scritte sullo studio e dato il consenso informato e aver soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione. La popolazione in studio sarà identificata tra le cliniche ambulatoriali per diabetici negli ospedali e sarà reclutato su base comunitaria e in comunicazione con i medici di base.

Le informazioni scritte includeranno oggetti e scopo dello studio, rischi e benefici e una descrizione dettagliata degli eventi durante lo studio. Il paziente avrà l'opportunità di porre ulteriori domande alla prima visita clinica I pazienti saranno randomizzati 1:1 a liraglutide o placebo I codici di randomizzazione saranno assegnati in modo strettamente sequenziale in quanto i soggetti sono idonei per la randomizzazione. Se un soggetto interrompe la partecipazione allo studio, il suo numero di iscrizione/soggetto non può essere riutilizzato. Gli abbandoni (previsti circa il 5%) non verranno sostituiti.

Criteri di arresto dello studio

Lo sponsor/sperimentatore può decidere di interrompere la sperimentazione o parte della sperimentazione in qualsiasi momento per motivi medici. Inoltre, i produttori dei farmaci in studio possono revocare i loro prodotti, il che può portare all'interruzione dell'intero studio.

Se uno studio viene interrotto o sospeso prematuramente, lo sperimentatore deve informare tempestivamente i pazienti e garantire una terapia e un follow-up appropriati. Inoltre, l'investigatore deve informare tempestivamente il comitato etico e fornire una dettagliata spiegazione scritta. L'autorità di regolamentazione dovrebbe essere informata in base alle normative nazionali.

Abbandoni

I pazienti che abbandonano lo studio o ricevono una terapia di salvataggio dovranno essere sottoposti a follow-up durante una visita aggiuntiva. HbA1c, FPG, C-peptide, pro-insulina, amilasi, lipasi, transaminasi epatiche, creatinina, calcitonina, lipidi nel sangue a digiuno, adiponectina, CRP sensibile, apolipoproteine, peso, pressione sanguigna, dose di insulina, rapporto vita-fianchi, diametro sagittale addominale , i farmaci concomitanti e la soddisfazione del trattamento devono essere controllati. Verranno prelevati campioni di sangue per la biobanca. Dosi di insulina e altri farmaci registrati. Se l'abbandono esiste, il motivo deve essere registrato. Per quanto riguarda la terapia di salvataggio, le variabili di cui sopra devono essere verificate, se possibile, prima che venga somministrata la terapia di salvataggio.

Prodotto investigativo e trattamento dei soggetti

Il prodotto di prova verrà dispensato a ciascun soggetto come richiesto in base al gruppo di trattamento. Il sistema centralizzato di randomizzazione via web assegnerà il numero DUN (Dispensing Unit) del prodotto sperimentale al soggetto durante la visita di randomizzazione. Il DUN corretto deve essere distribuito al soggetto.

L'investigatore deve garantire la disponibilità di adeguate condizioni di conservazione e registrare e valutare la temperatura (almeno ogni giorno lavorativo). Gli impianti di stoccaggio devono essere controllati frequentemente. Deve essere tenuto un registro per documentare la temperatura.

Lo studio è previsto per 24 settimane e in aggiunta un periodo di rodaggio di massimo 60 giorni. I valori di glucosio capillare saranno misurati prima di ogni pasto e 1,5-2 ore dopo i pasti a 2 giorni durante il periodo di run-in di 60 giorni, 2 giorni a settimana durante le prime 3 settimane della prova e 2 giorni durante le ultime 2 settimane di il processo. Le curve del glucosio capillare eseguite durante il periodo di rodaggio e le ultime due settimane dello studio saranno sempre misurate dopo la settimana con CGM per non disturbare l'interpretazione dei dati CGM. Il misuratore Contour XT SMBG (Bayer) deve essere utilizzato per le misurazioni del glucosio capillare durante lo studio. Il misuratore SMBG deve essere controllato alla visita di controllo prima di iniziare il CGM, vale a dire durante il periodo di rodaggio, la settimana 12 (+- 7 giorni) e la settimana 23-24. La calibrazione verrà eseguita secondo gli standard del produttore. Il misuratore SMBG sarà introdotto alla visita 4. Durante 7 giorni del periodo di rodaggio, 7 giorni della settimana 12 ± 7 giorni e 7 giorni delle ultime 2 settimane nello studio, verrà utilizzato CGM con DexCom 4G. Il CGM dovrebbe essere assunto per 7 giorni, ma è accettabile un minimo di 5 giorni. Se esiste un periodo più breve, un nuovo sensore deve essere impostato per ottenere dati per un totale di 7 giorni (un periodo totale di 5 giorni è accettabile). Gli investigatori raccomanderanno ai pazienti di misurare 3-4 valori di glucosio al giorno prima dei pasti e prima di coricarsi ogni giorno secondo le linee guida cliniche per aggiustare potenzialmente le dosi di insulina, la dieta o l'attività fisica.

Liraglutide/placebo sarà somministrato a 0,6 mg la prima settimana, 1,2 mg la seconda settimana e 1,8 mg dalla terza settimana in poi. I periodi di aumento della dose possono essere estesi in base alla tolleranza del soggetto al prodotto di prova. Se il soggetto non tollera 1,8 mg di liraglutide/placebo a causa di effetti collaterali, la dose deve essere ridotta a 1,2 mg di liraglutide/placebo. Di conseguenza, se 1,2 mg di liraglutide/placebo non sono tollerati, devono essere utilizzati 0,6 mg di liraglutide/placebo.

Poiché i soggetti avranno un controllo glicemico inappropriato (maggiore o uguale a 7,5%=58 mmol/mol in HbA1c), non verrà effettuata alcuna riduzione generale delle dosi di insulina. Tuttavia, i profili glicemici durante il periodo di rodaggio devono essere valutati dal medico. Nei seguenti casi il medico prenderà in considerazione di intraprendere le seguenti azioni quando viene aggiunto liraglutide:

A) Se il paziente ha un livello medio di glucosio inferiore a 8,5 mmol/l, il medico deve considerare di ridurre la dose totale di insulina del 10%-20% quando aggiunge liraglutide 0,6 mg B) Se i livelli di glucosio prima di un determinato pasto sono ben controllati ( inferiore a 7 mmol/l) il medico deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di insulina prandiale somministrata al pasto precedente del 10%-20% quando si aggiunge liraglutide 0,6 mg. Se si è verificata ipoglicemia diurna, quando si aggiunge liraglutide 0,6 mg, si deve prendere in considerazione una riduzione superiore al 20% della dose di insulina al pasto precedente.

C) Se la glicemia a digiuno è 5,0-7,0 mmol/l l'insulina basale deve essere ridotta del 20%-30% quando si aggiunge liraglutide 0,6 mg.

D) Se la glicemia a digiuno è inferiore a 5 mmol/lo si è verificata ipoglicemia notturna durante il periodo di rodaggio, l'insulina basale deve essere ridotta del 20%-40%. Prima dell'aggiunta di liraglutide, devono essere eseguite nuove valutazioni con misurazioni del glucosio per 4-5 giorni per confermare che l'FPG è superiore a 5 mmol/l e che non esiste alcuna nuova ipoglicemia notturna. Sarà quindi eseguita una nuova valutazione secondo i punti A)-D) dai nuovi valori di glucosio quando si aggiunge liraglutide.

Quando si aumenta liraglutide da 0,6 mg a 1,2 mg e da 1,2 mg a 1,8 mg, le azioni corrispondenti di cui ai precedenti punti A-D devono essere considerate sulla base dei valori glicemici e delle ipoglicemie durante la settimana precedente.

Dopo la titolazione di liraglutide/placebo a 1,8 mg nei pazienti in cui le dosi di insulina in qualsiasi fase sono state ridotte, le dosi di insulina saranno aumentate fino a raggiungere le dosi originali. Tuttavia, la titolazione verrà interrotta, ovvero le dosi di insulina non verranno titolate alle dosi originali, se i livelli di glucosio in qualsiasi fase della fase di aumento delle dosi sono già sul target. Ad esempio, se il livello medio di glucosio prima di un determinato pasto è inferiore a 7 mmol/l dopo l'aggiunta di liraglutide/placebo 1,8 mg, la dose di insulina prima del pasto precedente non verrà aumentata sebbene la dose sia stata ridotta. Corrispondentemente, se la FPG media è inferiore a 7,0 mmol/l la dose di insulina basale non verrà aumentata sebbene sia stata ridotta.

La dose totale di insulina non deve essere titolata più in alto della dose totale originale di insulina in nessun momento durante lo studio, a meno che non sia necessaria una terapia di salvataggio. L'educatore o il medico del diabete avrà regolari contatti telefonici con il paziente durante il periodo iniziale in cui il liraglutide viene titolato e per l'eventuale aggiustamento delle dosi di insulina. Alle visite di follow-up a 6, 12 e 18 settimane e altri contatti con il paziente, ad es. contatti telefonici, le dosi di insulina possono essere aumentate nei pazienti con una dose di insulina inferiore rispetto alla dose di insulina originale prima della randomizzazione, purché i livelli di glucosio non siano nel target (meno di 7,0 mmol/l a digiuno o prima del pasto). Tuttavia, le dosi di insulina non devono essere aumentate oltre le dosi originali, tranne nel caso in cui venga intrapresa una terapia di salvataggio. Nell'attività quotidiana, il paziente continuerà ad aggiustare le dosi di insulina durante i pasti nello stesso modo come precedentemente eseguito nella pratica clinica.

Criteri di salvataggio

Se i valori della glicemia plasmatica automisurata a digiuno (SMPG a digiuno) rilevati in tre giorni separati o se uno qualsiasi dei campioni FPG analizzati dal laboratorio centrale supera il limite di 15,5 mmol/l dal basale alla settimana 12 o 13,5 mmol/l dalla settimana 12 alla settimana 24, il soggetto dovrebbe essere chiamato per una visita non programmata il prima possibile. La prossima visita programmata non dovrebbe essere attesa. Un FPG di conferma dovrebbe essere ottenuto e analizzato dal laboratorio centrale. Se questo FPG supera i valori sopra descritti e non è stata diagnosticata alcuna causa intercorrente trattabile per l'iperglicemia (ad es. compliance a liraglutide/placebo, mancata somministrazione serale di insulina, infezione), il soggetto deve ricevere una terapia di salvataggio.

La terapia di salvataggio è definita come un aumento della dose totale di insulina al di sopra della dose totale originale di insulina (ovvero la dose totale di insulina al basale, alla randomizzazione).

Va notato che la terapia di salvataggio NON viene somministrata se la dose totale di insulina è stata inizialmente ridotta nello studio e la dose totale di insulina è stata aumentata dal medico a causa di FPG al di sopra delle soglie ma non superiore alla dose totale di insulina originale. La terapia di salvataggio non esiste nemmeno se un paziente aumenta la dose totale di insulina in qualsiasi momento al di sopra della dose totale originale di insulina, ad esempio, autoregolando le dosi di insulina durante i pasti nell'attività quotidiana.

Altri farmaci, ritenuti necessari per la sicurezza e il benessere del soggetto, possono essere somministrati a discrezione dello sperimentatore. I farmaci prescritti prima dell'ingresso nello studio dovrebbero preferibilmente rimanere invariati durante il periodo dello studio, a meno che non vengano apportate modifiche per motivi di sicurezza.

Procedure per il monitoraggio della conformità del soggetto

La conformità e l'aderenza al protocollo saranno verificate ad ogni contatto con il paziente.

La conformità del soggetto sarà valutata dalla responsabilità di monitoraggio di DMG. La quantità non utilizzata del prodotto in prova sarà valutata rispetto alla quantità erogata e, in caso di discrepanze, i soggetti devono essere interpellati sulla conformità.

La persona delegata dallo Sperimentatore deve tenere traccia di tutti i prodotti di prova ricevuti, utilizzati, parzialmente utilizzati e non utilizzati e, se possibile, di tutti gli imballaggi vuoti. Questo deve essere adeguatamente documentato. I prodotti di prova usati, parzialmente usati e non utilizzati e gli imballaggi vuoti devono essere conservati separatamente dai prodotti di prova non assegnati. I prodotti di prova usati, parzialmente usati e non utilizzati devono essere conservati fino a quando il monitor non ha eseguito la responsabilità del farmaco.

La distruzione dei prodotti di prova sarà eseguita in conformità con la legislazione locale e registrata su un modulo di distruzione.

Liraglutide/Placebo

Non in uso: l'iniettore a penna liraglutide/placebo deve essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra +2°C e +8°C. Tenersi lontano dall'elemento di raffreddamento. Non congelare e non utilizzare se è stato congelato.

In uso: Dopo la prima apertura, la penna-iniettore liraglutide/placebo può essere conservata per un mese a temperature inferiori a +30°C o in frigorifero tra +2°C e +8°C.

La penna-iniettore di liraglutide/placebo deve essere protetta da tutte le fonti di luce e il cappuccio della penna deve essere tenuto chiuso quando la penna non è in uso. Il liraglutide/placebo non deve essere utilizzato se non appare limpido e incolore.

In caso di conservazione errata lo Sperimentatore o il personale del sito deve contattare senza indugio Novo Nordisk. Il/i prodotto/i di prova devono essere messi in attesa e non dispensati ai soggetti fino a notifica da parte di Novo Nordisk.

La persona delegata dallo Sperimentatore deve tenere traccia di tutti i prodotti sperimentali ricevuti, utilizzati, parzialmente utilizzati e non utilizzati e, se possibile, di tutte le confezioni vuote, utilizzando il modulo di responsabilità del farmaco nel sistema web centralizzato. Nessun prodotto di prova deve essere somministrato a persone non iscritte alla sperimentazione.

I prodotti di prova restituiti (usati, parzialmente usati o inutilizzati e, se possibile, materiale di imballaggio vuoto) devono essere conservati separatamente dai prodotti di prova non assegnati. La distruzione dei prodotti in prova sarà effettuata secondo le leggi locali e sarà registrata su un modulo di distruzione, che dovrà essere firmato dalla persona responsabile della distruzione.

Procedure standardizzate per la somministrazione dei questionari

I questionari saranno compilati presso il sito dello studio. Ai pazienti dovrebbe essere permesso di sedersi da soli in un ambiente ragionevole e tranquillo per rispondere alle domande. Sarà sottolineato che i pazienti completano i questionari prima delle misurazioni cliniche e prima di incontrare un medico. Ai questionari dovrebbe rispondere solo la paziente stessa, tuttavia, l'infermiere/assistente sarà informato sull'aiutare i pazienti a completare i questionari, se necessario, senza tuttavia influenzare le risposte dei pazienti. Garantire la riservatezza del paziente. L'infermiere/assistente dello studio dovrebbe controllare la completezza dei questionari. Il ricercatore principale assicurerà che venga fornita una formazione adeguata relativa allo studio

Procedure di prova

Periodo di rodaggio

Lo scopo del periodo di rodaggio è controllare i valori glicemici come base per eventuali aggiustamenti dell'insulina e per eseguire il CGM prima della randomizzazione. Il CGM in cieco verrà eseguito durante 1 settimana del periodo di rodaggio di 60 giorni. I valori di glucosio capillare prima dei pasti e 1,5 ore dopo i pasti saranno misurati per almeno 2 giorni, dopo il periodo CGM. Verrà controllata la soddisfazione del trattamento (DTSQ), preferibilmente prima di iniziare il CGM, poiché il CGM può influenzare la soddisfazione del trattamento.

Visita di randomizzazione

Saranno controllati i profili glicemici e le ipoglicemie durante il periodo di rodaggio per giudicare se devono essere eseguite riduzioni di insulina (vedere la sezione 8.2 Algoritmo di titolazione).

Alla visita di randomizzazione verranno misurate le seguenti variabili prima della randomizzazione e i campioni di sangue verranno inviati al Centro di ricerca per la medicina di laboratorio presso l'ospedale universitario Karolinska. Si raccomanda che tutti i campioni di sangue siano a digiuno per facilitare la logistica poiché diversi test richiedono condizioni di digiuno.

• Pressione arteriosa sistolica e diastolica dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione seduta con bracciale della misura appropriata
• HbA1c e glicemia a digiuno
• Amilasi, lipasi, creatinina, transaminasi epatiche
• Lipidi ematici a digiuno (trigliceridi, colesterolo totale, HDL e LDL), apolipoproteine ​​a digiuno
• Peso
• Rapporto vita-fianchi e diametro sagittale addominale
• Tipo di insulina e dosi di insulina e metformina
• AE, SAE e ipoglicemia
• Adiponectina, CRP sensibile
• Anticorpi GAD, calcitonina, amilasi, lipasi
• Peptide C a digiuno e pro-insulina a digiuno
• Campioni di biobanca
• Tipo di insulina, dosi di insulina e dosi di metformina registrate.
• Altri tipi di farmaci registrati
• Un campione di urina mattutina del rapporto albuminuria/creatinina sarà misurato con analisi di laboratorio locale alla visita di inclusione/esclusione o alla visita di randomizzazione.

La randomizzazione web verrà eseguita con minimizzazione (allocazione ottimale) a liraglutide o placebo in proporzione 1:1.

Contatti telefonici

L'educatore del diabete o il medico avrà un contatto telefonico con il paziente come segue:

• Il giorno dopo l'inizio di liraglutide/placebo
• Uno dei 2 giorni prima di aumentare liraglutide/placebo a 1,2 mg
• Il giorno dopo l'aumento a 1,2 mg
• Uno dei due giorni prima di aumentare liraglutide/placebo a 1,8 mg
• Il giorno dopo l'aumento di liraglutide a 1,8 mg
• Una settimana dopo l'aumento di liraglutide/placebo a 1,8 mg

Contatti telefonici più frequenti durante le prime settimane o successivamente nello studio saranno effettuati a seconda della decisione dell'educatore o del medico diabetico, se necessario per il singolo paziente.

Ad ogni contatto telefonico verranno presi in considerazione gli aggiustamenti insulinici secondo specifici algoritmi, ovvero:

• se esiste ipoglicemia
• Se i valori glicemici sono ben controllati prima della titolazione di liraglutide/placebo

Nei pazienti in cui le dosi di insulina sono ridotte in qualsiasi fase durante la titolazione di liraglutide, devono essere effettuati contatti telefonici regolari ogni 3-4 giorni dopo la titolazione di liraglutide/placebo a 1,8 mg. Le dosi di insulina verranno quindi aumentate fino a raggiungere le dosi originali di insulina. L'aumento delle dosi di insulina verrà interrotto a un livello inferiore prima che vengano raggiunte le dosi originali se i livelli di glucosio sono già sull'obiettivo.

Visite Cliniche

Le visite cliniche verranno eseguite alle settimane 6, 12, 18 e 24. Visita alla settimana 6, 12 e 18

Alla visita di follow-up a 6 settimane (± 7 giorni), alla visita di follow-up a 12 settimane (± 7 giorni) e alla visita di follow-up a 18 settimane (± 7 giorni) verranno misurate le seguenti variabili:

• Pressione arteriosa sistolica e diastolica dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione seduta con bracciale della misura appropriata
• HbA1c, Glicemia a digiuno inviata al laboratorio centrale
• Peso
• Tipo di insulina e dosi di insulina e dosi di metformina
• AE, SAE e ipoglicemia
• Modifiche ai farmaci concomitanti
• Prova di erogazione del prodotto
• Alla settimana 12: campioni di lipidi nel sangue, lipasi, amilasi, transaminasi epatiche, creatinina, calcitonina e biobanca inviati al laboratorio centrale. Devono essere misurati il ​​rapporto vita-fianchi e il diametro sagittale addominale.

Settimana 12 ± 7 giorni

• Il CGM in cieco verrà eseguito durante 1 settimana.
• Verrà valutata la soddisfazione del trattamento (DTSQ), preferibilmente prima del CGM poiché il CGM può influenzare la soddisfazione del trattamento.

Le ultime due settimane (settimana 23-24)

• Il CGM in cieco verrà eseguito per 7 giorni. Valori di glucosio capillare misurati prima e 1,5 ore dopo i pasti per 2 giorni.
• Verrà eseguita la soddisfazione del trattamento (DTSQ e DTSQc), preferibilmente prima del CGM poiché il CGM può influenzare la soddisfazione del trattamento.

Settimana 24

Alla visita di follow-up finale di 24 settimane (± 7 giorni) verranno misurate le seguenti variabili (tutti i campioni di sangue inviati al laboratorio centrale):

• Indagine fisica
• Pressione arteriosa sistolica e diastolica dopo almeno 5 minuti di riposo in posizione seduta
• HbA1c e glicemia a digiuno
• Lipidi ematici a digiuno (trigliceridi, colesterolo totale, HDL e LDL) e apolipoproteine
• Peso
• Rapporto vita-fianchi e diametro sagittale addominale
• CRP sensibile, adiponectina, transaminasi epatiche, creatinina, calcitonina, lipasi e amilasi
• Tipo di insulina e dosi di insulina e metformina
• AE, SAE e ipoglicemia
• Modifiche ai farmaci concomitanti
• Peptide C a digiuno e pro-insulina a digiuno
• Campioni di biobanca
• Un campione di urina del mattino del rapporto albuminuria/creatinina sarà misurato con analisi di laboratorio locale.

Ipoglicemie

Le ipoglicemie saranno definite secondo le linee guida generali dell'American Diabetes Association sulle definizioni delle ipoglicemie nelle impostazioni di studio (9). Le ipoglicemie saranno suddivise in ipoglicemie sintomatiche documentate, ipoglicemie asintomatiche documentate e ipoglicemie gravi. I pazienti saranno informati dei sintomi tipici dell'ipoglicemia e dato un diario del diabete per le registrazioni dei valori di glucosio, segni di ipoglicemia e recupero dai sintomi dopo l'assunzione di carboidrati. La frequenza dell'ipoglicemia con valori di glucosio inferiori a 3,0 mmol/l e 4,0 mmol/l sarà utilizzata come endpoint. Anche le ipoglicemie gravi verranno registrate nel diario del diabete. Se compare una grave ipoglicemia, il medico responsabile del paziente deve essere informato il prima possibile. I seguenti parametri di ipoglicemia saranno registrati in conformità con le linee guida per il disegno dello studio dell'American Diabetes Association:

• Numero di ipoglicemie sintomatiche documentate (PG inferiore a 4,0 mmol/l).
• Numero di ipoglicemia asintomatica documentata (PG inferiore a 4,0 mmol/l).
• Verrà registrato anche il numero di ipoglicemia documentata sintomatica e asintomatica con PG inferiore a 3,0 mmol/l.
• Numero di valori glicemici registrati dal CGM rispettivamente inferiori a 3,0 mmol/l e 4,0 mmol/l.
• Numero di ipoglicemie gravi.

I pazienti devono essere informati in merito ai sintomi dell'ipoglicemia e invitati a eseguire immediatamente una misurazione della glicemia mediante polpastrello se si verificano sintomi che possono essere correlati all'ipoglicemia, ma per evitare ritardi nel trattamento di questi sintomi.

Set di analisi completo (popolazione ITT) Il set di analisi completo (popolazione ITT) è costituito da tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e hanno almeno una misurazione di follow-up.

Analisi di efficacia primaria L'analisi di efficacia primaria sarà il cambiamento di HbA1c dal basale a 24 settimane di follow-up tra i due gruppi di trattamento utilizzando l'analisi della covarianza (ANCOVA) con HbA1c al basale come covariata sull'intero set di analisi (popolazione ITT), due- test a lato sul livello di significatività 0,05. Se HbA1c da 24 settimane di follow-up manca, verrà applicato il principio dell'ultima osservazione riportata (LOCF) da 6, 12 e 18 settimane. Tutte le misurazioni ottenute dopo la terapia di salvataggio devono essere escluse in tutte le analisi di efficacia.