Ajout de liraglutide aux patients atteints de diabète de type 2 traités par plusieurs injections quotidiennes d'insuline

Arrière-plan

Les patients atteints de diabète de type 2 sont généralement traités avec de la metformine et un régime alimentaire comme traitement de première ligne (1). En Suède, les sulfonylurées sont généralement recommandées comme prochaine option de traitement en raison de leur faible coût et des preuves de réduction des complications du diabète (2). La ligne de traitement suivante comprend l'ajout d'insuline basale ou prémélangée. Comme dernière étape, de multiples injections quotidiennes d'insuline avec de l'insuline basale et prandiale sont devenues la norme si le contrôle glycémique n'atteint pas les objectifs. L'obésité est une autre condition comorbide dans cette population (3). La United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) publiée en 1998, l'essai fondateur démontrant l'importance du contrôle glycémique dans le diabète de type 2, a montré que l'insulinothérapie (principalement l'insuline basale seule) s'accompagne d'une prise de poids significative chez les patients atteints de diabète de type 2 (4 ). Le MDI entraîne généralement un gain de poids encore plus important. Aujourd'hui, il existe peu d'options de traitement chez les patients atteints de diabète de type 2 sous MDI avec un mauvais contrôle glycémique.

Chez les patients sous insuline basale, intermédiaire ou prémélangée, l'ajout de sitagliptine a montré une réduction supplémentaire de l'HbA1c de 0,6 unités de pourcentage (6 mmol/mol) sans changement de poids (5). Cependant, l'effet chez les patients atteints de la maladie la plus grave, à savoir ceux nécessitant un IMD, n'a pas été évalué. En association avec la metformine ou la sulfonylurée, l'ajout de liraglutide analogue au GLP-1, par rapport à l'ajout de sitagliptine, a montré des réductions plus importantes de l'HbA1c et des réductions de poids significatives (6). Dans une étude non contrôlée en pratique clinique, l'ajout d'exanatide (n = 22) ou de liraglutide (n = 43) à des patients sous insulinothérapie, la majorité utilisant des inhalateurs-doseurs, a été associé à une réduction moyenne de l'HbA1c de 1,0 unité de pourcentage (10 mmol /mol), une réduction de poids de 7,1 kg et, simultanément, une réduction moyenne de la dose d'insuline de 37 unités (7). Au départ, les patients étaient généralement obèses (IMC moyen de 36 kg/m2), avaient un mauvais contrôle glycémique, une HbA1c moyenne de 8,9 % (74 mmol/mol) et des doses d'insuline de 92 unités. Le nombre d'événements hypoglycémiques était faible, la satisfaction au traitement était élevée et les patients ont estimé que les épisodes hypoglycémiques étaient moins nombreux qu'avec l'insulinothérapie seule. D'après ces résultats, il semble qu'il puisse y avoir un effet bénéfique associé au liraglutide lorsqu'il est ajouté aux patients diabétiques de type 2 sous MDI ; cependant, cela nécessite une confirmation dans un essai clinique randomisé. Cette question est particulièrement préoccupante car il n'existe actuellement aucune option de traitement pour réduire le poids et les doses d'insuline tout en améliorant simultanément le contrôle glycémique pour ce groupe de patients présentant la maladie la plus avancée. De plus, de nombreux cliniciens utilisent aujourd'hui une stratégie thérapeutique consistant en MDI comme option de traitement final, mais de nombreux patients n'atteignent toujours pas l'HbA1c cible et certains continuent même à avoir un très mauvais contrôle glycémique (7). Par conséquent, le but de cette étude est d'étudier l'effet sur l'HbA1c lors de l'ajout de liraglutide au MDI chez les patients en surpoids et obèses présentant une altération du contrôle glycémique.

L'étude proposée est un essai randomisé en double aveugle pendant 24 semaines incluant des patients atteints de diabète de type 2 et de mauvais contrôle glycémique malgré un traitement par MDI pendant au moins 6 mois.

L'objectif est d'étudier l'effet sur l'HbA1c de l'ajout de liraglutide au MDI chez des patients en surpoids ou obèses dont le contrôle glycémique est altéré.

Étudier la préparation du médicament

Novo Nordisk fournira les médicaments de l'étude et les codes de traitement. Apoteket AB, Suède, s'occupera de la logistique du traitement de l'étude.

Suivi de chantier

Gothia Forum, Göteborg, Suède

Gestion de données

Gothia Forum fournira le système eCRF qui sera utilisé dans l'étude. La gestion des données (y compris le système de randomisation) et l'analyse statistique seront effectuées par Statistiska Konsultgruppen, Göteborg, Suède.

Surveillance de la glycémie en laboratoire et en continu

Tous les tests de laboratoire seront mesurés au Centre de recherche en médecine de laboratoire de l'hôpital universitaire Karolinska, à Stockholm, en Suède.

L'appareil DexCom G4 CGM sera utilisé pendant 21 jours (7 jours pendant la période de rodage, 7 jours pendant la semaine 12 ± 7 jours et 7 jours pendant les 2 dernières semaines de l'essai) pour la surveillance en aveugle des valeurs de glucose.

Évaluation des risques et avantages

Des observations de pratique clinique publiées précédemment (7) ont montré que les patients traités par de multiples injections quotidiennes d'insuline (MDI) avec l'ajout concomitant de liraglutide (hors AMM) diminuent l'HbA1c d'environ 10 mmol/mois (1 unité de pourcentage), réduisent le poids de 7 kg et diminue la dose d'insuline de 37 unités (7). Ces patients étaient avant le traitement en surpoids (IMC autour de 36), avaient une HbA1c en moyenne de 74 mmol/mol et les doses d'insuline étaient de 92 unités. Les patients ont également estimé que les hypoglycémies étaient moins nombreuses lorsque l'insuline était associée au liraglutide que lorsqu'elle était utilisée seule. En général, les patients ont rapporté une amélioration de leur qualité de vie.

Il existe toujours un risque d'hypoglycémie pendant l'insulinothérapie, indépendamment de tout traitement hypoglycémiant complémentaire. Cependant, les résultats antérieurs de la pratique clinique (7) et le fait que l'effet du GLP-1 sur la libération d'insuline n'est observé que dans des conditions hyperglycémiques (8) indiquent que le liraglutide n'entraîne probablement pas d'augmentation majeure des risques d'hypoglycémie. Étant donné que le liraglutide a été associé à une réduction du poids corporel lors d'essais cliniques antérieurs (8), il est probable qu'un tel effet existe également chez les personnes traitées à l'insuline.

En résumé, le risque d'effets secondaires ou d'effets indésirables avec l'association d'insuline et de liraglutide est probablement faible par rapport à l'amélioration du contrôle hyperglycémique et de la réduction de poids pouvant exister lors de l'ajout de liraglutide chez les patients diabétiques de type 2 sous insuline basale et prandiale.

Rationnel

Les injections quotidiennes multiples d'insuline (MDI) sont considérées comme le schéma thérapeutique le plus avancé chez les patients atteints de diabète de type 2. Au début de l'étude, tous les patients ont été traités avec du MDI pendant au moins 6 mois mais souffrent toujours d'un mauvais contrôle glycémique. Les patients inclus sont également en surpoids ou obèses. Il est donc important d'évaluer si ce groupe de patients a un effet bénéfique, sur le contrôle glycémique et la réduction de poids, en ajoutant du liraglutide, puisque le liraglutide a montré de tels effets bénéfiques en association avec des hypoglycémiants oraux.

De plus, des effets bénéfiques du liraglutide ont été observés lorsqu'il est utilisé hors AMM en association avec l'insuline en pratique clinique (7).

Conception

Il s'agit d'un essai clinique en double aveugle, contrôlé par placebo, avec une conception en groupes parallèles. L'étude implique 120 patients dans 15 centres de santé en Suède et comprend 10 visites sur 26 semaines.

Traitements

Le médicament à l'étude sera le liraglutide qui comprend 3 dosages différents : 0,6 mg, 1,2 mg et 1,8 mg. Le liraglutide sera titré à 1,8 mg en augmentant la dose chaque semaine. Étant donné que les sujets auront un contrôle glycémique inapproprié (supérieur ou égal à 7,5 % = 58 mmol/mol HbA1c), aucune réduction générale des doses d'insuline ne sera effectuée, mais si les courbes de glucose pendant la période de rodage montrent des niveaux de glucose moyens nettement inférieurs à ceux correspondant à une HbA1c 7,5%=58 mmol/mol ou bien contrôlés avant certains repas, des ajustements d'insuline seront temporairement envisagés pendant la phase de titration du liraglutide/placebo.

Le liraglutide sera disponible à une concentration de 6,0 mg/ml et fourni dans un stylo injecteur jetable de 3 ml. Le placebo est fourni dans un stylo-injecteur jetable identique.

Randomisation

Après une période de rodage de 60 jours maximum, les patients seront randomisés pour recevoir soit 0,6 mg de liraglutide, soit 0,6 mg de placebo. Novo Nordisk fournira des stylos à médicaments (codés) et la liste de codes associée. Aucun membre du personnel de l'étude autre qu'un gestionnaire de données désigné responsable de la mise en place de la randomisation n'aura accès à la liste complète des codes jusqu'à ce que l'aveugle de l'étude soit rompu. Apoteket AB/farmaci s'occupera de la logistique du traitement de l'étude.

La minimisation (allocation optimale) à l'aide d'un système Web centralisé (géré par Statistica Konsultgruppen) sera utilisée pour la randomisation. Lors de la randomisation, chaque sujet se verra attribuer un code de randomisation qui représente (en aveugle) le traitement (liraglutide ou placebo) auquel le patient est randomisé. Le patient se verra également attribuer un identifiant de sujet unique et anonyme.

Casser l'aveugle

L'étude est en double aveugle. Les codes de randomisation ne seront brisés qu'à la dernière visite du dernier sujet et lorsque toutes les données de l'étude seront collectées, la base de données de l'étude sera nettoyée et déclarée verrouillée. Apoteket AB/farmaci sera responsable de la tenue de la liste complète de randomisation.

Le code d'un sujet particulier peut être brisé dans une situation d'urgence médicale. Apoteket/farmaci est équipé d'un service téléphonique d'urgence 24 heures sur 24 en cas de besoin d'effraction aveugle chez un patient individuel.

Numéro de téléphone:

En semaine 08h30-16h00 : 040-33 26 74. À tout autre moment : 040-331000 - demandez un service téléphonique d'urgence.

Le sujet doit être retiré de l'étude en cas de rupture de code mais être inclus dans la population de sécurité dans les analyses statistiques.

Durée

La durée prévue de la participation des sujets est d'environ 32 semaines (au maximum 60 jours de rodage et 24 semaines de suivi après la randomisation).

Population étudiée

L'étude inclura 120 patients dans 15 centres en Suède. Les patients nécessitant un IMD et qui ne prennent aucun autre médicament contre le diabète à l'exception de la metformine seront recrutés et inclus dans l'étude après avoir reçu des informations orales et écrites sur l'étude et après avoir obtenu leur consentement éclairé et remplissant tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion. La population à l'étude sera identifiée parmi les cliniques externes pour diabétiques des hôpitaux et sera recrutée à l'échelle communautaire et en communication avec les médecins de premier recours.

Les informations écrites comprendront les objets et le but de l'étude, les risques et les avantages, ainsi qu'une description détaillée des événements survenus au cours de l'étude. Le patient aura la possibilité de poser des questions supplémentaires lors de la première visite à la clinique. Les patients seront randomisés 1:1 pour recevoir le liraglutide ou un placebo. Les codes de randomisation seront attribués de manière strictement séquentielle car les sujets sont éligibles pour la randomisation. Si un sujet interrompt sa participation à l'étude, son numéro d'inscription/sujet ne peut pas être réutilisé. Les abandons (prévus à environ 5 %) ne seront pas remplacés.

Critères d'arrêt de l'étude

Le promoteur/investigateur peut décider d'arrêter l'essai ou une partie de l'essai à tout moment pour des raisons médicales. En outre, les fabricants des médicaments à l'étude peuvent révoquer leurs produits, ce qui peut entraîner l'interruption de toute l'étude.

Si un essai est prématurément interrompu ou suspendu, l'investigateur doit informer rapidement les patients et assurer un traitement et un suivi appropriés. En outre, l'enquêteur doit informer rapidement le comité d'éthique et fournir une explication écrite détaillée. L'autorité de régulation doit être informée conformément aux réglementations nationales.

Abandons

Les patients qui abandonnent l'étude ou qui reçoivent une thérapie de sauvetage doivent être invités à un suivi lors d'une visite supplémentaire. HbA1c, FPG, C-peptide, pro-insuline, amylase, lipase, transaminases hépatiques, créatinine, calcitonine, lipides sanguins à jeun, adiponectine, CRP sensible, apolipoprotéines, poids, tension artérielle, dose d'insuline, rapport taille-hanche, diamètre sagittal abdominal , les médicaments concomitants et la satisfaction du traitement doivent être vérifiés. Des échantillons de sang pour la biobanque seront prélevés. Doses d'insuline et autres médicaments enregistrés. En cas d'abandon, la raison doit être enregistrée. En ce qui concerne la thérapie de secours, les variables ci-dessus doivent être vérifiées si possible avant que la thérapie de secours ne soit administrée.

Produit expérimental et traitement des sujets

Le produit d'essai sera administré à chaque sujet selon les besoins en fonction du groupe de traitement. Le système de randomisation Web centralisé attribuera le numéro d'unité de distribution (DUN) du produit d'essai au sujet lors de la visite de randomisation. Le DUN correct doit être distribué au sujet.

L'enquêteur doit s'assurer de la disponibilité de conditions de stockage appropriées et enregistrer et évaluer la température (au moins tous les jours ouvrables). Les installations de stockage doivent être vérifiées fréquemment. Un journal pour documenter la température doit être conservé.

L'étude est prévue pour 24 semaines et en plus une période de rodage de 60 jours au maximum. Les valeurs de glucose capillaire seront mesurées avant chaque repas et 1,5 à 2 heures après les repas à 2 jours pendant la période de rodage de 60 jours, 2 jours par semaine pendant les 3 premières semaines de l'essai et 2 jours pendant les 2 dernières semaines de le procès. Les courbes de glucose capillaire réalisées pendant la période de rodage et les deux dernières semaines de l'étude seront toujours mesurées après la semaine avec CGM pour ne pas perturber l'interprétation des données CGM. Le lecteur Contour XT SMBG (Bayer) doit être utilisé pour les mesures de glucose capillaire pendant l'étude. Le compteur SMBG doit être vérifié lors de chaque visite avant de commencer la SGC, c'est-à-dire pendant la période de rodage, semaine 12 (+- 7 jours) et semaine 23-24. L'étalonnage sera effectué selon les normes du fabricant. Le compteur SMBG doit être présenté lors de la visite 4. Pendant 7 jours de la période de rodage, 7 jours de la semaine 12 ± 7 jours et 7 jours des 2 dernières semaines de l'étude, le CGM avec DexCom 4G sera utilisé. Le CGM doit être pris pendant 7 jours, mais un minimum de 5 jours est acceptable. Si une période plus courte existe, un nouveau capteur doit être réglé pour obtenir des données pendant un total de 7 jours (une période totale de 5 jours est acceptable). Les enquêteurs recommanderont aux patients de mesurer 3 à 4 valeurs de glucose par jour avant les repas et au coucher tous les jours conformément aux directives cliniques pour ajuster potentiellement les doses d'insuline, le régime alimentaire ou l'activité physique.

Le liraglutide/placebo sera administré à 0,6 mg la première semaine, 1,2 mg la deuxième semaine et 1,8 mg la troisième semaine et au-delà. Les périodes d'augmentation de la dose peuvent être prolongées en fonction de la tolérance du sujet au produit d'essai. Si le sujet ne tolère pas 1,8 mg de liraglutide/placebo en raison d'effets secondaires, la dose doit être réduite à 1,2 mg de liraglutide/placebo. En conséquence, si 1,2 mg de liraglutide/placebo n'est pas toléré, 0,6 mg de liraglutide/placebo doit être utilisé.

Étant donné que les sujets auront un contrôle glycémique inapproprié (supérieur ou égal à 7,5 % = 58 mmol/mol d'HbA1c), aucune réduction générale des doses d'insuline ne sera effectuée. Cependant, les profils glycémiques pendant la période de rodage doivent être jugés par le clinicien. Dans les cas suivants, le clinicien envisagera de prendre les mesures suivantes lorsque le liraglutide est ajouté :

A) Si le patient a une glycémie moyenne inférieure à 8,5 mmol/l, le clinicien doit envisager de réduire la dose totale d'insuline de 10 % à 20 % lors de l'ajout de liraglutide 0,6 mg B) Si la glycémie avant un certain repas est bien contrôlée ( moins de 7 mmol/l), le clinicien doit envisager de réduire de 10 à 20 % la dose d'insuline prandiale administrée au repas précédent lors de l'ajout de liraglutide 0,6 mg. En cas d'hypoglycémie diurne, une réduction supérieure à 20 % de la dose d'insuline au repas précédent doit être envisagée lors de l'ajout de liraglutide 0,6 mg.

C) Si la glycémie à jeun est de 5,0 à 7,0 mmol/l, l'insuline basale doit être réduite de 20 à 30 % lors de l'ajout de 0,6 mg de liraglutide.

D) Si la glycémie à jeun est inférieure à 5 mmol/l ou si une hypoglycémie nocturne s'est produite pendant la période de rodage, l'insuline basale doit être réduite de 20 à 40 %. De nouvelles évaluations avec des mesures de glucose pendant 4 à 5 jours doivent être effectuées pour confirmer que le FPG est supérieur à 5 mmol/l et qu'aucune nouvelle hypoglycémie nocturne n'existe avant l'ajout de liraglutide. Une nouvelle évaluation selon les points A)-D) doit alors être effectuée à partir des nouvelles valeurs de glucose lors de l'ajout de liraglutide.

Lors de l'augmentation du liraglutide de 0,6 mg à 1,2 mg ainsi que de 1,2 mg à 1,8 mg, les actions correspondantes aux points A à D ci-dessus doivent être prises en compte sur la base des valeurs de glucose et des hypoglycémies au cours de la semaine précédente.

Après avoir titré le liraglutide/placebo à 1,8 mg chez les patients chez qui les doses d'insuline à n'importe quel stade ont été réduites, les doses d'insuline seront augmentées jusqu'à ce que les doses initiales soient atteintes. Cependant, la titration sera arrêtée, c'est-à-dire que les doses d'insuline ne seront pas titrées aux doses d'origine, si les niveaux de glucose à n'importe quel stade de la phase d'augmentation des doses sont déjà sur la cible. Par exemple, si la glycémie moyenne avant un certain repas est inférieure à 7 mmol/l après l'ajout de liraglutide/placebo 1,8 mg, la dose d'insuline avant le repas précédent ne sera pas augmentée bien que la dose ait été réduite. En conséquence, si le FPG moyen est inférieur à 7,0 mmol/l, la dose basale d'insuline ne sera pas augmentée bien qu'elle ait été réduite.

La dose totale d'insuline ne doit pas être titrée à un niveau supérieur à la dose initiale d'insuline totale à aucun moment de l'étude, sauf si un traitement de secours est nécessaire. L'éducateur ou le médecin en diabète aura un contact téléphonique régulier avec le patient pendant la période initiale de titration du liraglutide et pour éventuellement ajuster les doses d'insuline. Lors des visites de suivi à 6, 12 et 18 semaines et autres contacts avec le patient, par ex. contacts téléphoniques, les doses d'insuline peuvent être augmentées chez les patients ayant une dose d'insuline inférieure à la dose d'insuline initiale avant la randomisation tant que la glycémie n'est pas alors conforme à l'objectif (moins de 7,0 mmol/l à jeun ou avant les repas). Cependant, les doses d'insuline ne doivent pas être augmentées au-delà des doses d'origine, sauf si un traitement de secours est entrepris. Dans l'activité quotidienne, le patient continuera à ajuster les doses d'insuline au moment des repas de la même manière que précédemment dans la pratique clinique.

Critères de sauvetage

Si les valeurs de glycémie automesurée à jeun (SMPG à jeun) prises sur trois jours différents ou si l'un des échantillons de FPG analysés par le laboratoire central dépasse la limite de 15,5 mmol/l de la ligne de base à la semaine 12 ou 13,5 mmol/l de la semaine 12 à la semaine 24, le sujet doit être appelé pour une visite imprévue dès que possible. La prochaine visite programmée ne doit pas être attendue. Un FPG de confirmation doit être obtenu et analysé par le laboratoire central. Si ce FPG dépasse les valeurs décrites ci-dessus et qu'aucune cause intercurrente traitable de l'hyperglycémie n'a été diagnostiquée (par ex. conformité au liraglutide/placebo, manque de dose d'insuline le soir, infection), le sujet doit recevoir un traitement de secours.

Le traitement de secours est défini comme une augmentation de la dose totale d'insuline au-delà de la dose totale d'insuline initiale (c'est-à-dire la dose totale d'insuline à l'inclusion, lors de la randomisation).

Il convient de noter que le traitement de secours n'est PAS administré si la dose totale d'insuline a été initialement réduite au cours de l'essai et que la dose totale d'insuline est augmentée par le médecin en raison d'un FPG supérieur aux seuils mais pas supérieur à la dose totale d'insuline initiale. La thérapie de secours n'existera pas non plus si un patient augmente la dose totale d'insuline à tout moment au-dessus de la dose totale d'insuline initiale, par exemple en auto-ajustant les doses d'insuline au moment des repas dans l'activité quotidienne.

D'autres médicaments, jugés nécessaires à la sécurité et au bien-être du sujet, peuvent être administrés à la discrétion de l'investigateur. Les médicaments prescrits avant l'entrée dans l'étude doivent de préférence rester inchangés pendant la période d'étude, à moins que des modifications ne soient apportées pour des raisons de sécurité.

Procédures de contrôle de la conformité du sujet

La conformité et le respect du protocole seront vérifiés à chaque contact avec le patient.

La conformité du sujet sera évaluée par la responsabilité du suivi du DMG. La quantité inutilisée de produit d'essai sera évaluée par rapport à la quantité distribuée et, en cas de divergences, les sujets doivent être interrogés sur la conformité.

La personne déléguée par l'investigateur doit garder une trace de tous les produits d'essai reçus, utilisés, partiellement utilisés et non utilisés et, si possible, de tous les emballages vides. Cela doit être correctement documenté. Les produits d'essai utilisés, partiellement utilisés et non utilisés et les emballages vides doivent être stockés séparément des produits d'essai non attribués. Les produits d'essai utilisés, partiellement utilisés et non utilisés doivent être conservés jusqu'à ce que le moniteur ait effectué la comptabilisation des médicaments.

La destruction des produits d'essai sera effectuée conformément à la législation locale et enregistrée sur un formulaire de destruction.

Liraglutide/Placebo

Hors utilisation : Le stylo injecteur liraglutide/placebo doit être conservé au réfrigérateur à une température comprise entre +2°C et +8°C. Tenir à l'écart de l'élément de refroidissement. Ne pas congeler et ne pas utiliser s'il a été congelé.

En cours d'utilisation : Après première ouverture, le stylo injecteur liraglutide/placebo peut être conservé pendant un mois à des températures inférieures à +30°C ou au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.

Le stylo injecteur de liraglutide/placebo doit être protégé de toute source de lumière et le capuchon du stylo doit être conservé lorsque le stylo n'est pas utilisé. Le liraglutide/placebo ne doit pas être utilisé s'il n'apparaît pas clair et incolore.

En cas de stockage incorrect, l'enquêteur ou le personnel du site doit contacter Novo Nordisk sans délai. Le(s) produit(s) d'essai doivent être mis en attente et ne pas être distribués aux sujets jusqu'à notification par Novo Nordisk.

La personne déléguée par l'investigateur doit garder une trace de tous les produits d'essai reçus, utilisés, partiellement utilisés et non utilisés et, si possible, de tous les emballages vides, en utilisant le module de comptabilisation des médicaments dans le système Web centralisé. Aucun produit d'essai ne doit être distribué à une personne non inscrite à l'essai.

Le ou les produits d'essai retournés (utilisés, partiellement utilisés ou non utilisés et, si possible, les matériaux d'emballage vides) doivent être stockés séparément des produits d'essai non attribués. La destruction des produits d'essai sera effectuée conformément aux lois locales et sera enregistrée sur un formulaire de destruction, qui doit être signé par la personne responsable de la destruction.

Procédures normalisées pour l'administration des questionnaires

Les questionnaires seront remplis sur le site de l'étude. Les patients doivent être autorisés à s'asseoir seuls dans un environnement raisonnablement calme pour répondre aux questions. On soulignera que les patients remplissent les questionnaires avant les mesures cliniques et avant de rencontrer un médecin. Les questionnaires doivent être remplis par la patiente seule, cependant, l'infirmier/assistante sera informé(e) de la possibilité d'aider les patients à remplir les questionnaires si nécessaire, sans toutefois influencer les réponses des patients. Assurer la confidentialité du patient. L'infirmier/l'assistant de l'étude doit vérifier que les questionnaires sont complets. L'investigateur principal s'assurera qu'une formation appropriée pertinente à l'étude est donnée

Procédures d'essai

Période de rodage

Le but de la période de rodage est de vérifier les valeurs de glucose comme base pour d'éventuels ajustements d'insuline et d'effectuer un CGM avant la randomisation. Le CGM en aveugle sera effectué pendant 1 semaine de la période de rodage de 60 jours. Les valeurs de glucose capillaire avant les repas et 1,5 heures après les repas seront mesurées pendant au moins 2 jours, après la période CGM. La satisfaction au traitement (DTSQ) sera vérifiée, de préférence avant de commencer le CGM, car le CGM peut influencer la satisfaction au traitement.

Visite de randomisation

Les profils glycémiques et les hypoglycémies pendant la période de rodage seront vérifiés pour déterminer si des réductions d'insuline doivent être effectuées (voir section 8.2 Algorithme de titration).

Lors de la visite de randomisation, les variables suivantes seront mesurées avant la randomisation et des échantillons de sang seront envoyés au Centre de recherche en médecine de laboratoire de l'hôpital universitaire de Karolinska. Tous les prélèvements sanguins sont recommandés à jeun pour faciliter la logistique puisque plusieurs tests nécessitent des conditions de jeûne.

• Tension artérielle systolique et diastolique après au moins 5 minutes de repos en position assise avec un brassard de taille appropriée
• HbA1c et glycémie à jeun
• Amylase, lipase, créatinine, transaminases hépatiques
• Lipides sanguins à jeun (triglycérides, cholestérol total, HDL et LDL), apolipoprotéines à jeun
• Lester
• Rapport taille-hanche et diamètre sagittal abdominal
• Type d'insuline et doses d'insuline et de metformine
• EI, SAE et hypoglycémie
• Adiponectine, CRP sensible
• GAD-anticorps, calcitonine, amylase, lipase
• Peptide C à jeun et pro-insuline à jeun
• Échantillons de la biobanque
• Type d'insuline, doses d'insuline et doses de metformine enregistrées.
• Autres types de médicaments enregistrés
• Un échantillon d'urine du matin du rapport albuminurie / créatinine sera mesuré avec une analyse de laboratoire local soit lors de la visite d'inclusion / exclusion, soit lors de la visite de randomisation.

La randomisation Web sera effectuée avec une minimisation (allocation optimale) au liraglutide ou au placebo dans une proportion de 1:1.

Coordonnées téléphoniques

L'éducateur en diabète ou le médecin aura un contact téléphonique avec le patient comme suit :

• Le lendemain du début du liraglutide/placebo
• Un des 2 jours avant d'augmenter le liraglutide/placebo à 1,2 mg
• Le lendemain de l'augmentation à 1,2 mg
• Un des deux jours avant d'augmenter le liraglutide/placebo à 1,8 mg
• Le lendemain de l'augmentation du liraglutide à 1,8 mg
• Une semaine après l'augmentation du liraglutide/placebo à 1,8 mg

Des contacts téléphoniques plus fréquents au cours des premières semaines ou plus tard dans l'étude seront effectués en fonction de la décision de l'éducateur en diabète ou du médecin si nécessaire pour le patient individuel.

A chaque contact téléphonique, des ajustements d'insuline seront envisagés selon des algorithmes précis, à savoir :

• s'il existe une hypoglycémie
• Si les valeurs de glucose sont bien contrôlées avant la titration du liraglutide/placebo

Chez les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites à n'importe quel stade de la titration du liraglutide, des contacts téléphoniques réguliers tous les 3 à 4 jours après la titration du liraglutide/placebo à 1,8 mg doivent être effectués. Les doses d'insuline seront ensuite augmentées jusqu'à ce que les doses d'insuline initiales soient atteintes. L'augmentation des doses d'insuline sera arrêtée à un niveau inférieur plus tôt avant que les doses initiales ne soient atteintes si les niveaux de glucose sont déjà sur la cible.

Visites cliniques

Les visites cliniques seront effectuées aux semaines 6, 12, 18 et 24. Visite aux semaines 6, 12 et 18

Lors de la visite de suivi de 6 semaines (± 7 jours), de la visite de suivi de 12 semaines (± 7 jours) et de la visite de suivi de 18 semaines (± 7 jours), les variables suivantes seront mesurées :

• Tension artérielle systolique et diastolique après au moins 5 minutes de repos en position assise avec un brassard de taille appropriée
• HbA1c, Glycémie à jeun envoyée au laboratoire central
• Lester
• Type d'insuline et doses d'insuline et doses de metformine
• EI, SAE et hypoglycémie
• Changements aux médicaments concomitants
• Distribution de produit d'essai
• A la semaine 12 : lipides sanguins, lipase, amylase, transaminases hépatiques, créatinine, calcitonine et prélèvements de la biobanque envoyés au laboratoire central. Le rapport taille-hanche et le diamètre sagittal abdominal doivent être mesurés.

Semaine 12 ± 7 jours

• Le CGM en aveugle sera effectué pendant 1 semaine.
• La satisfaction au traitement (DTSQ) sera évaluée, de préférence avant le CGM puisque le CGM peut influencer la satisfaction au traitement.

Deux dernières semaines (semaine 23-24)

• Le CGM en aveugle sera effectué pendant 7 jours. Glycémie capillaire mesurée avant et 1h30 après les repas pendant 2 jours.
• La satisfaction au traitement (DTSQ et DTSQc) sera effectuée, de préférence avant le CGM, car le CGM peut influencer la satisfaction au traitement.

Semaine 24

Lors de la dernière visite de suivi des 24 semaines (± 7 jours), les variables suivantes seront mesurées (tous les échantillons sanguins envoyés au laboratoire central) :

• Enquête physique
• Tension artérielle systolique et diastolique après au moins 5 minutes de repos en position assise
• HbA1c et glycémie à jeun
• Lipides sanguins à jeun (Triglycérides, Cholestérol total, HDL et LDL) et apolipoprotéines
• Lester
• Rapport taille-hanche et diamètre sagittal abdominal
• CRP sensible, adiponectine, transaminases hépatiques, créatinine, calcitonine, lipase et amylase
• Type d'insuline et doses d'insuline et de metformine
• EI, SAE et hypoglycémie
• Changements aux médicaments concomitants
• Peptide C à jeun et pro-insuline à jeun
• Échantillons de la biobanque
• Un échantillon d'urine du matin du rapport albuminurie/créatinine sera mesuré avec une analyse en laboratoire local.

Hypoglycémies

Les hypoglycémies seront définies conformément aux directives générales de l'American Diabetes Association sur les définitions des hypoglycémies dans les contextes d'étude (9). Les hypoglycémies seront divisées en hypoglycémies symptomatiques documentées, hypoglycémies asymptomatiques documentées et hypoglycémies sévères. Les patients seront informés des symptômes typiques de l'hypoglycémie et recevront un journal du diabète pour enregistrer les valeurs de glucose, les signes d'hypoglycémie et la récupération des symptômes après la prise de glucides. La fréquence des hypoglycémies avec des valeurs de glucose inférieures à 3,0 mmol/l et 4,0 mmol/l seront toutes deux utilisées comme paramètres. Les hypoglycémies sévères seront également enregistrées dans le journal du diabète. Si une hypoglycémie sévère apparaît, le médecin responsable du patient doit être informé dès que possible. Les paramètres d'hypoglycémie suivants seront enregistrés conformément aux directives pour la conception des études de l'American Diabetes Association :

• Nombre d'hypoglycémies symptomatiques documentées (PG inférieur à 4,0 mmol/l).
• Nombre d'hypoglycémies asymptomatiques documentées (PG inférieur à 4,0 mmol/l).
• Le nombre d'hypoglycémies documentées symptomatiques et asymptomatiques avec PG inférieur à 3,0 mmol/l sera également enregistré.
• Nombre de valeurs de glucose enregistrées par CGM inférieures à 3,0 mmol/l et 4,0 mmol/l respectivement.
• Nombre d'hypoglycémies sévères.

Les patients doivent être informés des symptômes de l'hypoglycémie et invités à effectuer immédiatement une mesure de la glycémie au doigt si des symptômes pouvant être liés à l'hypoglycémie surviennent, mais pour éviter de retarder le traitement de ces symptômes.

Ensemble d'analyse complet (population ITT) L'ensemble d'analyse complet (population ITT) comprend tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude et qui ont au moins une mesure de suivi.

Analyse d'efficacité primaire L'analyse d'efficacité primaire sera le changement de l'HbA1c entre le départ et le suivi de 24 semaines entre les deux groupes de traitement en utilisant l'analyse de covariance (ANCOVA) avec l'HbA1c au départ comme covariable sur l'ensemble d'analyse complet (population ITT), deux- test latéral au niveau de signification 0,05. Si l'HbA1c à partir de 24 semaines de suivi est manquante, le principe du report de la dernière observation (LOCF) à partir de 6, 12 et 18 semaines sera appliqué. Toutes les mesures obtenues après un traitement de sauvetage doivent être exclues de toutes les analyses d'efficacité.