Liraglutid hozzáadása a napi többszöri inzulin injekcióval kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Háttér

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket általában metforminnal és diétával kezelik első vonalbeli terápiaként (1). Svédországban általában a szulfonilureákat ajánlják a következő kezelési lehetőségként alacsony költségük és a cukorbetegség szövődményeinek csökkentésére vonatkozó bizonyítékok miatt (2). A terápia következő sora alap- vagy előkevert inzulin hozzáadását tartalmazza. Utolsó lépésként a napi többszöri inzulin injekció bázis- és étkezési inzulinnal standard lett, ha a glikémiás kontroll nem éri el a kitűzött célokat. Az elhízás egy másik társbetegség ebben a populációban (3). Az Egyesült Királyság Prospective Diabetes Study (UKPDS) 1998-ban közzétett kísérlete, amely a 2-es típusú cukorbetegség glikémiás kontrolljának fontosságát bizonyítja, azt illusztrálta, hogy az inzulinterápia (többnyire csak bazális inzulin) jelentős súlygyarapodással jár a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (4). ). Az MDI általában még nagyobb súlygyarapodást eredményez. Ma kevés kezelési lehetőség áll rendelkezésre a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, MDI-t szedő betegeknél, akiknek glikémiás kontrollja nem megfelelő.

Bázis, intermedier vagy előkevert inzulint kapó betegeknél a szitagliptin hozzáadása a HbA1c további 0,6 százalékos (6 mmol/mol) csökkenését mutatta, testtömeg változás nélkül (5). A legsúlyosabb betegségben, nevezetesen MDI-re szoruló betegekre gyakorolt ​​hatást azonban nem értékelték. Metforminnal vagy szulfonilureával kombinálva a GLP-1-analóg liraglutid hozzáadása a szitagliptinhez képest nagyobb HbA1c-csökkenést és jelentős súlycsökkenést mutatott (6). Egy, a klinikai gyakorlatban végzett nem kontrollált vizsgálatban az inzulinkezelésben részesülő, többségükben MDI-t használó betegek exanatid (n=22) vagy liraglutid (n=43) hozzáadása a HbA1c átlagos 1,0 százalékos egységgel (10 mmol) történő csökkenésével járt. /mol), a testtömeg 7,1 kg-os csökkenése, és ezzel egyidejűleg az inzulin adagjának átlagos csökkentése 37 egységgel (7). A kiinduláskor a betegek általában elhízottak voltak (átlagos BMI 36 kg/m2), rossz glikémiás kontrolljuk volt, átlagos HbA1c-értéke 8,9% (74 mmol/mol) és 92 egység inzulinadag volt. A hypoglykaemiás események száma alacsony volt, a kezeléssel való elégedettség magas volt, és a betegek kevesebbnek értékelték a hypoglykaemiás epizódokat, mint az inzulinterápia esetén. Ezekből az eredményekből úgy tűnik, hogy a liraglutidnak jótékony hatása lehet, ha 2-es típusú diabéteszes betegekhez adják MDI-n; ehhez azonban egy randomizált klinikai vizsgálat megerősítése szükséges. Ez a kérdés különösen aggodalomra ad okot, mivel jelenleg nincs kezelési lehetőség a testsúly és az inzulin adagok csökkentésére, ugyanakkor a glikémiás kontroll javítására ebben a legfejlettebb betegségben szenvedő betegcsoportban. Ezenkívül manapság sok klinikus olyan terápiás stratégiát alkalmaz, amely MDI-t tartalmaz végső kezelési lehetőségként, de sok beteg még mindig nem éri el a cél HbA1c-értéket, és néhányan továbbra is nagyon rossz glikémiás kontrollal rendelkeznek (7). Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja a HbA1c-re gyakorolt ​​hatását, amikor a liraglutidot MDI-hez adják túlsúlyos és elhízott betegeknél, akiknek károsodott a glikémiás kontrollja.

A javasolt vizsgálat egy 24 hétig tartó, randomizált kettős-vak vizsgálat, amelybe olyan 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket vontak be, akiknek a glikémiás kontrollja legalább 6 hónapig tartó MDI-kezelés ellenére rossz.

A cél a HbA1c-re gyakorolt ​​hatás tanulmányozása, ha a liraglutidot MDI-hez adják túlsúlyos vagy elhízott betegeknél, akiknek károsodott a glikémiás kontrollja.

Tanulmányozd a gyógyszerkészítést

A Novo Nordisk biztosítja a vizsgálati gyógyszereket és a kezelési kódokat. A svéd Apoteket AB fogja kezelni a vizsgálati kezelési logisztikát.

Helyszínfigyelés

Gothia Forum, Göteborg, Svédország

Adatkezelés

A Gothia Forum biztosítja a tanulmányban használt eCRF rendszert. Az adatkezelést (beleértve a randomizációs rendszert is) és a statisztikai elemzést a Statistiska Konsultgruppen, Göteborg, Svédország végzi.

Labor és folyamatos glükóz monitorozás

Minden laboratóriumi vizsgálatot a svédországi Karolinska Egyetemi Kórház Laboratóriumi Orvostudományi Kutatóközpontjában mérnek.

A DexCom G4 CGM készüléket 21 napig (7 napig a bejáratási időszak alatt, 7 napig a 12. héten ± 7 napig és 7 napig a próba utolsó 2 hetében) használják a glükóz értékek vak monitorozására.

Kockázat-haszon értékelés

A klinikai gyakorlatból korábban publikált megfigyelések (7) azt mutatták, hogy a napi többszöri inzulin injekcióval (MDI) kezelt betegek egyidejű liraglutid hozzáadásával (off-label) körülbelül 10 mmol/hónap (1 százalékos egység) csökkenti a HbA1c-t, és csökkenti a testsúlyt. 7 kg-mal, és 37 egységgel csökkenti az inzulin adagját (7). Ezek a betegek a kezelés előtt túlsúlyosak voltak (36 körüli BMI), átlagosan 74 mmol/mol HbA1c-értékük volt, és az inzulin dózisa 92 egység volt. A betegek a hypoglykaemiát is kevesebbnek értékelték, ha az inzulint liraglutiddal kombinálták, mint ha önmagában alkalmazták. Általában a betegek javuló életminőségről számoltak be.

Az inzulinterápia során mindig fennáll a hipoglikémia kockázata, függetlenül a további glükózszint-csökkentő kezeléstől. A klinikai gyakorlat korábbi eredményei (7) és az, hogy a GLP-1 inzulinfelszabadulásra gyakorolt ​​hatását csak hiperglikémiás körülmények között figyelték meg (8), azt mutatják, hogy a liraglutid valószínűleg nem vezet jelentős mértékben megnövekedett hipoglikémiás kockázathoz. Mivel a liraglutidot a korábbi klinikai vizsgálatok során összefüggésbe hozták a testtömeg csökkenésével (8), valószínű, hogy ez a hatás az inzulinnal kezelt egyéneknél is fennáll.

Összefoglalva, az inzulin és a liraglutid kombinációja esetén fellépő mellékhatások vagy mellékhatások kockázata valószínűleg csekély a jobb hiperglikémiás kontrollhoz és testtömeg-csökkenéshez képest, amely a 2-es típusú diabéteszes betegeknél a liraglutid hozzáadásával lehetséges, bázis- és étkezési inzulinnal.

Racionális

A napi többszöri inzulin injekció (MDI) a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek legfejlettebb kezelési rendje. A vizsgálat kezdetekor minden beteget legalább 6 hónapig MDI-vel kezeltek, de még mindig gyenge a glikémiás kontrollja. A bevont betegek túlsúlyosak vagy elhízottak is. Ezért fontos annak értékelése, hogy ennek a betegcsoportnak van-e jótékony hatása a glikémiás szabályozásra és a testtömeg csökkentésére a liraglutid hozzáadásával, mivel a liraglutid ilyen jótékony hatásokat mutatott orális glükózcsökkentő gyógyszerekkel kombinálva.

Ezen túlmenően a liraglutid jótékony hatásait figyelték meg, ha a klinikai gyakorlatban inzulinnal kombinálva alkalmazták a jelölésen kívül (7).

Tervezés

Ez egy kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat párhuzamos csoportos tervezéssel. A tanulmányban 120 beteg vett részt 15 svédországi egészségügyi központban, és 10 látogatást tartalmaz 26 héten keresztül.

Kezelések

A vizsgált gyógyszer a liraglutid lesz, amely 3 különböző dózist tartalmaz: 0,6 mg, 1,2 mg és 1,8 mg. A liraglutid 1,8 mg-ra lesz titrálva az adag hetente történő emelésével. Mivel az alanyok glikémiás kontrollja nem megfelelő (nagyobb vagy egyenlő, mint 7,5%=58 mmol/mol HbA1c), az inzulinadagok általános csökkentésére nem kerül sor, de ha a glükózgörbék a befutási időszakban egyértelműen alacsonyabb átlagos glükózszintet mutatnak, mint az A HbA1c 7,5%=58 mmol/mol-nak felel meg, vagy bizonyos étkezések előtt jól kontrollálhatóak, a liraglutid/placebo titrálási fázisában átmenetileg megfontolandó az inzulin módosítása.

A liraglutid 6,0 ​​mg/ml koncentrációban lesz elérhető 3 ml-es eldobható injekciós tollban. A placebót azonos eldobható injekciós tollban szállítják.

Randomizálás

Maximum 60 napos bejáratási időszak után a betegeket véletlenszerűen 0,6 mg liraglutid vagy 0,6 mg placebó kezelésre osztják be. A Novo Nordisk (kódolt) gyógyszeres tollat ​​és a kapcsolódó kódlistát biztosít. A véletlen besorolás felállításáért felelős kijelölt adatkezelőn kívül más vizsgálati személyzet nem férhet hozzá a teljes kódlistához, amíg a vizsgálati vak meg nem törik. A vizsgálati kezelési logisztikát az Apoteket AB/farmaci végzi.

A véletlenszerűsítéshez a minimalizálást (optimális allokációt) egy központosított webes rendszerrel (a Statistiska Konsultgruppen kezeli). A véletlen besoroláskor minden alanyhoz hozzárendelnek egy randomizációs kódot, amely (vakon) azt a kezelést (liraglutid vagy placebo) reprezentálja, amelyre a pácienst véletlenszerűen besorolták. A páciens egyedi és névtelen alanyazonosítót is kap.

Vaktörés

A tanulmány kettős vak. A véletlen besorolási kódok nem törnek fel az utolsó alany utolsó látogatásáig, és az összes vizsgálati adat összegyűjtése után a vizsgálati adatbázist megtisztítják és zároltnak nyilvánítják. Az Apoteket AB/farmaci felelős a teljes randomizációs lista vezetéséért.

Egy adott téma kódja meghibásodhat egészségügyi vészhelyzetben. Az Apoteket/farmaci 24 órás segélyhívó telefonos szolgálattal rendelkezik arra az esetre, ha egy betegnél vaktörésre van szükség.

Telefonszám:

Hétköznap 08.30-16.00: 040-33 26 74. Egyéb időpontban: 040-331000 - kérje segélyhívó szolgáltatást.

Az alanyt kódtörés esetén ki kell vonni a vizsgálatból, de a statisztikai elemzések során be kell vonni a biztonsági populációba.

Időtartam

A vizsgálati alanyok részvételének várható időtartama körülbelül 32 hét (maximum 60 nap bejáratás és 24 hét követés a randomizációt követően).

Vizsgálati populáció

A tanulmányban 15 svédországi központban 120 beteg vesz részt. Az MDI-t igénylő és a metforminon kívül más diabétesz-gyógyszert nem szedő betegeket azután veszik fel és vonják be a vizsgálatba, miután szóbeli és írásbeli tájékoztatást kaptak a vizsgálatról, és tájékozott beleegyezést kaptak, és teljesítik az összes felvételi feltételt, de egyik kizárási kritériumot sem. A vizsgált populációt a kórházak diabéteszes járóbeteg-klinikái között azonosítják, és közösségi alapon, valamint az alapellátó orvosokkal folytatott kommunikáció során toborozzák.

Az írásos információk tartalmazzák a vizsgálat tárgyát és célját, a kockázatokat és előnyöket, valamint a vizsgálat során bekövetkezett események részletes leírását. A páciensnek lehetősége lesz további kérdéseket feltenni az első klinikalátogatás alkalmával. A betegeket 1:1 arányban randomizálják liraglutidra vagy placebóra. A randomizációs kódok szigorúan egymás után kerülnek kiosztásra, mivel az alanyok jogosultak a randomizálásra. Ha egy alany megszakítja a részvételt a vizsgálatban, beiratkozási/alanyszáma nem használható fel újra. A lemorzsolódást (várhatóan ~5%) nem pótoljuk.

Tanulmányi megállási kritériumok

A szponzor/nyomozó bármikor dönthet úgy, hogy egészségügyi okokból leállítja a vizsgálatot vagy annak egy részét. Továbbá a vizsgált gyógyszerek gyártói visszavonhatják termékeiket, ami a teljes vizsgálat megszakadásához vezethet.

Ha egy vizsgálatot idő előtt leállítanak vagy felfüggesztenek, a vizsgálónak haladéktalanul tájékoztatnia kell a betegeket, és gondoskodnia kell a megfelelő terápiáról és nyomon követésről. Továbbá a nyomozónak haladéktalanul tájékoztatnia kell az etikai bizottságot, és részletes írásos magyarázatot kell adnia. A nemzeti szabályozásnak megfelelően a szabályozó hatóságot tájékoztatni kell.

Lemorzsolódás

A vizsgálatból kieső vagy mentőterápiában részesülő betegeket egy további vizit alkalmával nyomon követésre kell kérni. HbA1c, FPG, C-peptid, pro-inzulin, amiláz, lipáz, máj transzaminázok, kreatinin, kalcitonin, éhgyomri vérlipidek, adiponektin, érzékeny CRP, apolipoproteinek, súly, vérnyomás, inzulin adag, derék-csípő arány, hasi szagittalis átmérő , az egyidejűleg szedett gyógyszereket és a kezeléssel való elégedettséget ellenőrizni kell. Vérmintákat vesznek a biobank számára. Feljegyezték az inzulin adagokat és más gyógyszereket. Ha a lemorzsolódás fennáll, annak okát rögzíteni kell. A mentőterápia tekintetében a fenti változókat lehetőség szerint ellenőrizni kell a mentőterápia megkezdése előtt.

Vizsgálati termék és alanyok kezelése

A próbaterméket a kezelési csoportnak megfelelően minden alanynak ki kell adni. A központosított webes randomizációs rendszer a kísérleti termék adagolóegységszámát (DUN) rendeli az alanyhoz a randomizációs látogatás alkalmával. A megfelelő DUN-t ki kell adni az alanynak.

A Vizsgálónak gondoskodnia kell a megfelelő tárolási körülményekről, valamint a hőmérsékletet rögzíteni és értékelni (legalább minden munkanapon). A tárolóhelyeket gyakran ellenőrizni kell. A hőmérséklet dokumentálására naplót kell vezetni.

A vizsgálatot 24 hétre tervezik, és ezen felül egy maximum 60 napos bejáratási időszakot. A kapilláris glükóz értékeket minden étkezés előtt és étkezés után 1,5-2 órával mérik a 60 napos bejáratási periódus 2 napján, a vizsgálat első 3 hetében heti 2 napon, a vizsgálat utolsó 2 hetében pedig 2 napon. a próba. A befutási időszakban és a vizsgálat utolsó két hetében végzett kapilláris glükóz görbéket mindig a CGM-mel töltött hét után mérjük, hogy ne zavarják a CGM adatok értelmezését. A vizsgálat során a Contour XT SMBG mérőt (Bayer) kell használni a kapilláris glükóz mérésére. Az SMBG mérőt a CGM indítása előtti egyszerű látogatáskor ellenőrizni kell, azaz a bejáratási időszakban, a 12. héten (+-7 nap) és a 23-24. héten. A kalibrálás a gyártó szabványai szerint történik. Az SMBG mérőt a 4. látogatáskor kell bevezetni. A bejáratási időszak 7 napján, a hét 12. ± 7 napján és a vizsgálat utolsó 2 hetének 7 napján a CGM-et DexCom 4G-vel használják. A CGM-et 7 napig kell bevenni, de legalább 5 nap elfogadható. Ha van ennél rövidebb időszak, akkor új érzékelőt kell beállítani úgy, hogy összesen 7 napig gyűjtsön adatokat (Összesen 5 napos időszak elfogadható). A kutatók azt javasolják a betegeknek, hogy naponta 3-4 glükózértéket mérjenek meg étkezés előtt és lefekvés előtt az inzulinadagok, az étrend vagy a fizikai aktivitás esetleges módosítására vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően.

A liraglutid/placebót az első héten 0,6 mg-mal, a második héten 1,2 mg-mal, a harmadik héten és azután 1,8 mg-mal kell beadni. A dózisemelési periódusok meghosszabbíthatók az alany vizsgálati termékkel szembeni toleranciája alapján. Ha az alany mellékhatások miatt nem tolerálja az 1,8 mg liraglutid/placebót, az adagot 1,2 mg liraglutid/placebóra kell csökkenteni. Ennek megfelelően, ha az 1,2 mg liraglutid/placebót nem tolerálják, 0,6 mg liraglutid/placebót kell alkalmazni.

Mivel az alanyok glikémiás kontrollja nem megfelelő (nagyobb vagy egyenlő, mint 7,5%=58 mmol/mol HbA1c-ben), az inzulinadagok általános csökkentésére nem kerül sor. A bejáratási időszak alatti glükózprofilokat azonban a klinikusnak kell megítélnie. A következő esetekben a klinikus mérlegeli a következő intézkedések megtételét, ha liraglutidot ad hozzá:

A) Ha a beteg átlagos glükózszintje 8,5 mmol/l alatt van, a klinikusnak fontolóra kell vennie a teljes inzulin adag 10-20%-os csökkentését 0,6 mg liraglutid hozzáadásakor B) Ha a glükózszint egy bizonyos étkezés előtt jól kontrollált ( kevesebb, mint 7 mmol/l) a klinikusnak fontolóra kell vennie az előző étkezéskor beadott étkezési inzulin adag 10-20%-os csökkentését 0,6 mg liraglutid hozzáadásakor. Ha nappali hypoglykaemia fordult elő, az előző étkezés során az inzulin adagjának 20%-nál nagyobb csökkentését kell mérlegelni a 0,6 mg liraglutid hozzáadásakor.

C) Ha az éhomi glükóz 5,0-7,0 mmol/l, a bázisinzulint 20-30%-kal kell csökkenteni 0,6 mg liraglutid hozzáadásával.

D) Ha az éhomi glükóz kevesebb, mint 5 mmol/l, vagy éjszakai hypoglykaemia fordult elő a bejáratási időszakban, a bázisinzulint 20-40%-kal kell csökkenteni. A liraglutid hozzáadása előtt glükózmérésekkel új értékeléseket kell végezni annak igazolására, hogy az FPG 5 mmol/l-nél nagyobb, és nincs új éjszakai hipoglikémia. A liraglutid hozzáadásakor az új glükózértékekből az A)-D) pont szerinti új értékelést kell végezni.

A liraglutid 0,6 mg-ról 1,2 mg-ra, valamint 1,2 mg-ról 1,8 mg-ra történő emelésekor a fenti A-D pontok szerinti megfelelő intézkedéseket kell figyelembe venni az előző heti glükózértékek és hipoglikémiák alapján.

A liraglutid/placebo 1,8 mg-ra történő titrálása után azoknál a betegeknél, akiknél az inzulin adagját bármely szakaszban csökkentették, az inzulinadagokat az eredeti dózisok eléréséig emelik. A titrálást azonban leállítjuk, azaz az inzulin adagokat nem titráljuk az eredeti dózisokhoz, ha a glükózszint a dózisnövelés fázisának bármely szakaszában már célértéken van. Például, ha az átlagos glükózszint egy bizonyos étkezés előtt kevesebb, mint 7 mmol/l 1,8 mg liraglutid/placebo hozzáadása után, az előző étkezés előtti inzulin adagot nem emelik, bár az adagot csökkentették. Ennek megfelelően, ha az átlagos FPG kevesebb, mint 7,0 mmol/l, a bázisinzulin adagja nem kerül növelésre, bár csökkent.

A teljes inzulinadagot a vizsgálat során egyetlen időpontban sem szabad magasabbra titrálni az eredeti teljes inzulindózisnál, kivéve, ha mentőterápia szükséges. A diabéteszes oktató vagy orvos rendszeres telefonos kapcsolatot tart a pácienssel a liraglutid titrálásának kezdeti időszakában és az inzulinadagok esetleges módosítása érdekében. A 6, 12 és 18 hetes utóellenőrzéseken és a beteggel való egyéb kapcsolattartáson, pl. telefonos kapcsolatfelvétel esetén az inzulin adagja növelhető azoknál a betegeknél, akiknek a randomizálás előtt az eredeti inzulinadagnál alacsonyabb az inzulinadag, mindaddig, amíg a glükózszint akkor nem éri el a célt (kevesebb, mint 7,0 mmol/l éhgyomorra vagy étkezés előtt). Az inzulinadagokat azonban nem szabad az eredeti adagoknál magasabbra emelni, kivéve, ha mentőterápiát végeznek. A napi tevékenység során a beteg továbbra is az étkezési inzulin adagját a klinikai gyakorlatban korábban elvégzett módon állítja be.

Mentési kritériumok

Ha a három különböző napon vett éhgyomri önmért plazma glükóz (éhgyomri SMPG) értékek, vagy ha a központi laboratórium által elemzett FPG minták bármelyike ​​meghaladja a 15,5 mmol/l-es határértéket a kiindulási értékről a 12. hétre vagy a 13,5 mmol/l-es határt a hétről. 12-től a 24. hétig az alanyt a lehető leghamarabb előre nem tervezett látogatásra kell hívni. A következő tervezett látogatást nem szabad megvárni. Megerősítő FPG-t kell beszerezni és a központi laboratóriumnak elemeznie kell. Ha ez az FPG meghaladja a fent leírt értékeket, és nem diagnosztizálták a hiperglikémia kezelhető interkurrens okát (pl. liraglutid/placebo beadása, esti inzulinadag hiánya, fertőzés), az alanynak mentőterápiát kell kapnia.

A mentőterápia a teljes inzulin dózisának az eredeti teljes inzulindózis (azaz a kiindulási teljes inzulindózis, a randomizáláskor) fölé történő emelése.

Figyelembe kell venni, hogy a mentőterápiát NEM adják, ha a teljes inzulinadagot kezdetben csökkentették a vizsgálat során, és a teljes inzulinadagot az orvos az FPG miatt emelte a küszöbértékek felett, de nem magasabb, mint a teljes eredeti inzulinadag. Mentőterápia akkor sem létezik, ha a páciens a teljes inzulin dózist bármely időpontban a teljes eredeti inzulinadag fölé emeli, például az étkezési inzulin adagok önbeállításával a napi tevékenység során.

Az alany biztonsága és jóléte érdekében szükségesnek tartott egyéb gyógyszerek is adhatók a vizsgáló belátása szerint. A vizsgálatba való belépés előtt felírt gyógyszerek lehetőleg változatlanok maradjanak a vizsgálati időszak alatt, hacsak biztonsági okokból nem változtatnak rajta.

Eljárások a tantárgyi megfelelés ellenőrzésére

A protokoll betartását és betartását a pácienssel való minden érintkezéskor ellenőrizni kell.

Az alany megfelelőségét a DMG ellenőrzi az elszámoltathatóságot. A próbatermék fel nem használt mennyiségét a kiadott mennyiséghez viszonyítjuk, és eltérés esetén az alanyokat meg kell kérdezni a megfelelőségről.

A Vizsgáló által delegált személy köteles nyilvántartani az összes átvett, használt, részben használt és fel nem használt próbaterméket, és lehetőség szerint minden üres csomagolást. Ezt megfelelően dokumentálni kell. A használt, részben használt és fel nem használt próbatermékeket és az üres csomagolást a nem kiosztott próbatermékektől elkülönítve kell tárolni. A használt, részben használt és fel nem használt próbatermékeket mindaddig tárolni kell, amíg a monitor el nem végzi a gyógyszerelszámoltatást.

A próbatermékek megsemmisítése a helyi jogszabályoknak megfelelően történik, és a megsemmisítési űrlapon rögzítésre kerül.

Liraglutid/Placebo

Nincs használatban: A liraglutid/placebo toll-injektort hűtőszekrényben, +2°C és +8°C közötti hőmérsékleten kell tárolni. Tartsa távol a hűtőelemtől. Ne fagyassza le, és ne használja fel, ha lefagyott.

Használat: Az első felbontás után a liraglutid/placebo injekciós toll +30°C alatti hőmérsékleten vagy hűtőszekrényben +2°C és +8°C között tárolható.

A liraglutid/placebo injekciós toll-injektort védeni kell minden fényforrástól, és a toll kupakját a használaton kívül kell tartani. A liraglutid/placebo nem alkalmazható, ha nem tűnik átlátszónak és színtelennek.

Helytelen tárolás esetén a nyomozónak vagy a helyszíni személyzetnek haladéktalanul fel kell vennie a kapcsolatot a Novo Nordiskkal. A próbatermék(eke)t fel kell függeszteni, és nem kell kiadni az alanyoknak mindaddig, amíg a Novo Nordisk nem értesíti.

A Nyomozó által delegált személynek a központosított webes rendszerben található gyógyszerelszámolási modul segítségével nyomon kell követnie minden átvett, használt, részben felhasznált és fel nem használt próbaterméket, és lehetőség szerint minden üres csomagolást. Semmilyen próbaterméket nem szabad kiadni olyan személyeknek, akik nem vettek részt a kísérletben.

A visszaküldött próbatermék(eke)t (használt, részben használt vagy fel nem használt, és lehetőség szerint üres csomagolóanyag) a nem kiosztott próbatermék(ek)től elkülönítve kell tárolni. A próbatermékek megsemmisítése a helyi törvények szerint történik, és egy megsemmisítési nyomtatványon rögzítésre kerül, amelyet a megsemmisítésért felelős személynek alá kell írnia.

Szabványosított eljárások a kérdőívek kezelésére

A kérdőívek kitöltése a vizsgálat helyszínén történik. Lehetővé kell tenni, hogy a betegek egyedül üljenek ésszerű csendes környezetben, hogy válaszoljanak a kérdésekre. Hangsúlyozni kell, hogy a betegek a klinikai mérések előtt és az orvossal való találkozás előtt töltsék ki a kérdőíveket. A kérdőíveket a betegnek egyedül kell megválaszolnia, de az ápolónő/asszisztens tájékoztatást kap arról, hogy szükség esetén segíti a betegeket a kérdőívek kitöltésében, de a betegek válaszainak befolyásolása nélkül. Biztosítsa a beteg bizalmas kezelését. Az ápolónőnek/asszisztensnek ellenőriznie kell a kérdőívek teljességét. A vizsgálatvezető gondoskodik arról, hogy a vizsgálat szempontjából megfelelő képzésben részesüljön

Vizsgálati eljárások

Bejáratási időszak

A bejáratási időszak célja a glükózértékek ellenőrzése az esetleges inzulin-beállítások alapjaként, valamint a CGM elvégzése a randomizálás előtt. A vak CGM-et a 60 napos bejáratási időszak 1 hetében hajtják végre. A kapilláris glükóz értékeket étkezés előtt és étkezés után 1,5 órával mérjük a CGM-periódus után legalább 2 napig. A kezeléssel való elégedettséget (DTSQ) ellenőrizni kell, elsősorban a CGM megkezdése előtt, mivel a CGM befolyásolhatja a kezeléssel való elégedettséget.

Randomizációs látogatás

A befutási időszakban a glükózprofilokat és a hipoglikémiákat ellenőrizni fogják annak eldöntésére, hogy kell-e inzulincsökkentést végrehajtani (lásd 8.2 Titrálási algoritmus fejezet).

A randomizációs látogatás során a következő változókat mérik meg a randomizálás előtt, és vérmintákat küldenek a Karolinska Egyetemi Kórház Laboratóriumi Orvostudományi Kutatóközpontjába. A logisztika megkönnyítése érdekében minden vérminta éheztetése javasolt, mivel számos vizsgálat éheztetési feltételeket igényel.

• A szisztolés és diasztolés vérnyomás legalább 5 perc pihenés után ülő helyzetben megfelelő mandzsettamérettel
• HbA1c és éhomi glükóz
• Amiláz, lipáz, kreatinin, máj transzaminázok
• Éhgyomri vérlipidek (trigliceridek, össz-, HDL- és LDL-koleszterin), éhgyomri apolipoproteinek
• Súly
• A derék-csípő arány és a hasi sagittalis átmérő
• Az inzulin típusa és az inzulin és a metformin adagja
• AE, SAE és hipoglikémia
• Adiponektin, érzékeny CRP
• GAD-antitestek, kalcitonin, amiláz, lipáz
• Éhgyomri C-peptid és éhomi pro-inzulin
• Biobank minták
• Az inzulin típusa, az inzulin adagja és a metformin dózisa rögzített.
• Más típusú gyógyszereket rögzítettek
• Az Albuminuria/Kreatinin arányt mutató reggeli vizeletmintát helyi laboratóriumi analízissel mérik, akár a felvételi/kizárási vizit alkalmával, akár a randomizációs vizit alkalmával.

A webes véletlenszerű besorolást a liraglutid vagy placebo 1:1 arányú minimalizálásával (optimális allokációjával) hajtják végre.

Telefonos elérhetőségek

A cukorbeteg oktató vagy az orvos telefonos kapcsolatot tart a pácienssel az alábbiak szerint:

• A liraglutid/placebo megkezdése utáni napon
• A liraglutid/placebo 1,2 mg-ra emelése előtti 2 nap egyike
• Az 1,2 mg-ra való emelést követő napon
• A liraglutid/placebo 1,8 mg-ra emelése előtti két nap egyike
• A liraglutid 1,8 mg-ra emelését követő napon
• Egy héttel a liraglutid/placebo 1,8 mg-ra emelése után

Gyakoribb telefonos kapcsolatfelvételre a vizsgálat kezdeti heteiben vagy később kerül sor, a diabetikus oktató vagy orvos döntésétől függően, ha az adott betegnél szükséges.

Minden telefonos kapcsolatfelvételkor figyelembe veszik az inzulin módosítását meghatározott algoritmusok szerint, azaz:

• ha hipoglikémia áll fenn
• Ha a glükózértékeket jól szabályozzák a liraglutid/placebo titrálása előtt

Azoknál a betegeknél, akiknél az inzulin dózisát a liraglutid titrálásának bármely szakaszában csökkentik, a liraglutid/placebo 1,8 mg-ra történő titrálása után 3-4 naponként rendszeres telefonos kapcsolatfelvételre van szükség. Az inzulinadagokat ezután az eredeti inzulinadagok eléréséig emelik. Az inzulinadagok növelését alacsonyabb szinten leállítják korábban, mielőtt az eredeti adagokat elérnék, ha a glükózszint már a célértéken van.

Klinikai látogatások

A klinikai vizitekre a 6., 12., 18. és 24. héten kerül sor. Látogatás a 6., 12. és 18. héten

A 6 hetes (± 7 nap), a 12 hetes (± 7 nap) és a 18 hetes (± 7 napos) ellenőrző látogatáson a következő változókat mérik:

• A szisztolés és diasztolés vérnyomás legalább 5 perc pihenés után ülő helyzetben megfelelő mandzsettamérettel
• HbA1c, éhgyomri plazma glükóz központi laboratóriumba küldve
• Súly
• Az inzulin típusa és az inzulin dózisai és a metformin dózisai
• AE, SAE és hipoglikémia
• Változások az egyidejű gyógyszeres kezelésben
• Próba termékadagolás
• A 12. héten: vérlipid-, lipáz-, amiláz-, máj-transzamináz-, kreatinin-, kalcitonin- és biobank-minták küldése a központi laboratóriumba. Meg kell mérni a derék-csípő arányt és a hasi sagittalis átmérőt.

12. hét ± 7 nap

• A vak CGM-et 1 héten keresztül hajtják végre.
• A kezeléssel való elégedettséget (DTSQ-k) értékeljük, előnyösen a CGM előtt, mivel a CGM befolyásolhatja a kezeléssel való elégedettséget.

Két utolsó hét (23-24. hét)

• A vak CGM-et 7 napon keresztül hajtják végre. Étkezés előtt és 1,5 órával étkezés után mért kapilláris glükóz értékek 2 napon keresztül.
• A kezeléssel való elégedettséget (DTSQ-k és DTSQc) elvégzik, előnyösen a CGM előtt, mivel a CGM befolyásolhatja a kezeléssel való elégedettséget.

24. hét

Az utolsó 24 hetes ellenőrző látogatáson (± 7 nap) a következő változókat mérik (minden vérmintát a központi laboratóriumba küldenek):

• Fizikai vizsgálat
• Szisztolés és diasztolés vérnyomás legalább 5 perc pihenés után ülő helyzetben
• HbA1c és éhomi plazma glükóz
• Éhgyomri vérzsírok (trigliceridek, össz-, HDL- és LDL-koleszterin) és apolipoproteinek
• Súly
• A derék-csípő arány és a hasi sagittalis átmérő
• Érzékeny CRP, adiponektin, máj transzaminázok, kreatinin, kalcitonin, lipáz és amiláz
• Az inzulin típusa és az inzulin és a metformin adagja
• AE, SAE és hipoglikémia
• Változások az egyidejű gyógyszeres kezelésben
• Éhgyomri C-peptid és éhomi pro-inzulin
• Biobank minták
• Az albuminuria/kreatinin arány reggeli vizeletmintáját helyi laboratóriumi analízissel mérik.

Hipoglikémiák

A hipoglikémiákat az American Diabetes Association általános irányelvei szerint határozzák meg a hypoglykaemiák vizsgálati környezetben történő meghatározására vonatkozóan (9). A hipoglikémiákat dokumentált tünetmentes hipoglikémiákra, dokumentált tünetmentes hipoglikémiákra és súlyos hipoglikémiákra osztják. A betegek tájékoztatást kapnak a hipoglikémia tipikus tüneteiről, és cukorbetegségnaplót kapnak, amelyben rögzítik a glükózértékeket, a hipoglikémiák jeleit és a szénhidrátbevitel utáni tünetekből való felépülést. Végpontként a 3,0 mmol/l és 4,0 mmol/l alatti glükózértékekkel járó hipoglikémia gyakoriságát kell használni. A súlyos hypoglykaemiákat a cukorbetegség naplója is rögzíti. Ha súlyos hipoglikémia jelentkezik, a lehető leghamarabb értesíteni kell a betegért felelős orvost. A hipoglikémia alábbi paramétereit rögzítik az American Diabetes Association tanulmánytervezési irányelveinek megfelelően:

• Dokumentált tüneti hipoglikémiák száma (PG kevesebb, mint 4,0 mmol/l).
• Dokumentált tünetmentes hipoglikémia (PG kevesebb, mint 4,0 mmol/l) száma.
• A 3,0 mmol/l-nél kisebb PG-vel járó, tünetmentes és tünetmentes dokumentált hipoglikémiák száma is rögzítésre kerül.
• A CGM által rögzített glükózértékek száma 3,0 mmol/l, illetve 4,0 mmol/l alatt van.
• Súlyos hipoglikémiák száma.

A betegeket tájékoztatni kell a hipoglikémia tüneteiről, és fel kell szólítani őket, hogy haladéktalanul végezzenek vércukorszint mérést ujjbegyével, ha olyan tünetek jelentkeznek, amelyek a hipoglikémiával kapcsolatosak, de elkerülendő e tünetek kezelésének késleltetését.

Teljes elemzési készlet (ITT-populáció) A teljes elemzési készlet (ITT-populáció) az összes olyan randomizált betegből áll, akik legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kaptak, és legalább egy követési méréssel rendelkeznek.

Elsődleges hatékonysági elemzés Az elsődleges hatékonysági elemzés a HbA1c változása a kiindulási értéktől a 24 hetes követésig a két kezelési csoport között a kovariancia analízis (ANCOVA) alkalmazásával, a HbA1c-vel a kiinduláskor kovariánsként a teljes elemzési készleten (ITT-populáció), két oldalas teszt 0,05 szignifikancia szinten. Ha a 24 hetes utánkövetésből hiányzik a HbA1c, akkor a 6., 12. és 18. héttől az utolsó megfigyelési átvitel (LOCF) elvét alkalmazzuk. A mentőterápia után kapott összes mérést ki kell zárni minden hatásossági elemzésből.