매일 여러 차례 인슐린 주사로 치료받는 제2형 당뇨병 환자에게 리라글루타이드 추가

배경

제2형 당뇨병 환자는 일반적으로 메트포르민과 식이요법을 1차 요법으로 치료한다(1). 스웨덴에서는 설포닐우레아가 저렴한 비용과 당뇨병 합병증 감소에 대한 증거 때문에 일반적으로 다음 치료 옵션으로 권장됩니다(2). 다음 치료법에는 기저 또는 사전 혼합 인슐린을 추가하는 것이 포함됩니다. 혈당 조절이 목표를 충족하지 못하는 경우 마지막 단계로 기초 및 식후 인슐린을 사용한 매일 여러 차례의 인슐린 주사가 표준이 되었습니다. 비만은 이 집단에서 또 다른 동반이환 상태입니다(3). 1998년에 발표된 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)는 제2형 당뇨병에서 혈당 조절의 중요성을 입증하는 중대한 시험으로, 인슐린 요법(대부분 기저 인슐린 단독)이 제2형 당뇨병 환자에서 상당한 체중 증가를 동반한다고 설명했습니다(4 ). MDI는 일반적으로 훨씬 더 큰 체중 증가를 초래합니다. 오늘날 혈당 조절이 불량한 MDI에 대한 제2형 당뇨병 환자의 치료 옵션은 거의 없습니다.

기초, 중간 또는 사전 혼합 인슐린 환자에서 시타글립틴을 추가하면 체중 변화 없이 HbA1c가 0.6퍼센트 단위(6mmol/mol) 더 감소하는 것으로 나타났습니다(5). 그러나 정량분무식흡입기(MDI)가 필요한 가장 중증 질환 환자에 대한 효과는 평가되지 않았다. metformin 또는 sulphonylurea와 함께 GLP-1-analogue liraglutide를 추가하면 sitagliptin을 추가하는 것과 비교하여 HbA1c가 더 많이 감소하고 체중이 크게 감소하는 것으로 나타났습니다(6). 통제되지 않은 임상 실습에서 인슐린 요법 환자(대부분 정량분무식흡입기(MDI) 사용)에게 엑사나타이드(n=22) 또는 리라글루타이드(n=43)를 추가하면 평균 HbA1c가 1.0% 단위(10mmol) 감소하는 것과 관련이 있었습니다. /mol), 체중이 7.1kg 감소하고 동시에 평균 인슐린 용량이 37단위 감소했습니다(7). 기준선에서 환자들은 일반적으로 비만(평균 BMI 36kg/m2), 혈당 조절 불량, 평균 HbA1c 8.9%(74mmol/mol), 인슐린 용량 92단위였습니다. 저혈당 사건의 수는 낮았고, 치료 만족도는 높았으며, 환자들은 인슐린 요법을 단독으로 사용할 때보다 저혈당 사건이 더 적다고 평가했습니다. 이러한 결과로부터 MDI를 복용하는 제2형 당뇨병 환자에게 리라글루타이드를 추가할 때 유익한 효과가 있을 수 있는 것으로 보입니다. 그러나 이는 무작위 임상 시험에서 확인이 필요합니다. 이 질문은 현재 가장 진행된 질병을 앓고 있는 이 환자 그룹의 혈당 조절을 개선하는 동시에 체중과 인슐린 용량을 줄이기 위한 치료 옵션이 없기 때문에 특히 우려됩니다. 또한 오늘날 많은 임상의들이 최종 치료 옵션으로 MDI로 구성된 치료 전략을 사용하지만 많은 환자들이 여전히 목표 HbA1c에 도달하지 못하고 일부는 혈당 조절이 매우 불량한 상태를 유지하고 있습니다(7). 따라서 본 연구의 목적은 혈당 조절 장애가 있는 과체중 및 비만 환자에서 MDI에 liraglutide를 추가할 때 HbA1c에 미치는 영향을 연구하는 것입니다.

제안된 연구는 최소 6개월 동안 정량분무식흡입기(MDI)로 치료했음에도 불구하고 혈당 조절이 불량한 제2형 당뇨병 환자를 포함해 24주 동안 무작위 이중 맹검 시험이다.

목표는 혈당 조절 장애가 있는 과체중 또는 비만 환자에서 MDI에 liraglutide를 추가할 때 HbA1c에 미치는 영향을 연구하는 것입니다.

연구 약물 준비

Novo Nordisk는 연구 약물 및 치료 코드를 제공할 것입니다. 스웨덴의 Apoteket AB가 연구 치료 물류를 처리할 것입니다.

사이트 모니터링

Gothia 포럼, 예테보리, 스웨덴

데이터 관리

Gothia Forum은 연구에 사용할 eCRF 시스템을 제공할 것입니다. 데이터 관리(무작위화 시스템 포함) 및 통계 분석은 스웨덴 예테보리의 Statistiska Konsultgruppen에서 수행합니다.

실험실 및 지속적인 포도당 모니터링

모든 검사실 검사는 스웨덴 스톡홀름의 카롤린스카 대학 병원 검사실 의학 연구 센터에서 측정됩니다.

DexCom G4 CGM 장치는 21일 동안(도입 기간 동안 7일, 12주차 ± 7일 동안 7일 및 시험 마지막 2주 동안 7일) 포도당 값의 맹검 모니터링에 사용됩니다.

위험-이득 평가

임상 실습에서 이전에 발표된 관찰 결과(7)는 리라글루타이드(비표지)를 병용하여 매일 여러 차례 인슐린 주사(MDI)로 치료받은 환자가 HbA1c를 약 10mmol/mo(1% 단위) 감소시키고, 체중을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 7kg 감소하고 인슐린 용량을 37단위로 줄입니다(7). 이 환자들은 치료 전 과체중(BMI 약 36)이었고 HbA1c는 평균 74mmol/mol이었고 인슐린 용량은 92단위였습니다. 환자들은 또한 인슐린을 단독으로 사용할 때보다 리라글루타이드와 병용했을 때 저혈당증이 더 적다고 평가했습니다. 일반적으로 환자들은 삶의 질이 향상되었다고 보고했습니다.

추가적인 혈당 강하 요법과 관계없이 인슐린 요법 중에는 항상 저혈당증의 위험이 있습니다. 그러나 이전의 임상 실습 결과(7)와 GLP-1이 인슐린 방출에 미치는 영향은 고혈당 상태에서만 관찰된다는 점(8)은 리라글루타이드가 저혈당증의 위험을 크게 증가시키지 않을 가능성이 있음을 나타냅니다. 리라글루티드는 이전 임상 시험에서 체중 감소와 관련이 있기 때문에(8) 인슐린으로 치료받은 개인에게도 그러한 효과가 존재할 가능성이 있습니다.

요약하면, 인슐린과 리라글루타이드의 병용으로 인한 부작용이나 부작용의 위험은 제2형 당뇨병 환자에게 기저 및 식후 인슐린과 함께 리라글루타이드를 추가할 때 존재할 수 있는 고혈당 조절 개선 및 체중 감소와 관련하여 아마도 작을 것입니다.

합리적인

매일 여러 번 인슐린 주사(MDI)는 제2형 당뇨병 환자에게 가장 진보된 치료법으로 간주됩니다. 연구 시작 시 모든 환자는 최소 6개월 동안 MDI로 치료를 받았지만 여전히 혈당 조절이 좋지 않습니다. 포함된 환자도 과체중 또는 비만입니다. 따라서 이 환자군이 리라글루타이드를 추가함으로써 혈당 조절 및 체중 감소에 유익한 효과가 있는지 평가하는 것이 중요합니다.

또한, 임상 실습에서 인슐린과 함께 오프라벨로 사용했을 때 리라글루타이드의 유익한 효과가 관찰되었습니다(7).

설계

이것은 병렬 그룹 디자인의 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험입니다. 이 연구에는 스웨덴의 15개 보건소에서 120명의 환자가 참여하고 26주 동안 10번의 방문이 포함됩니다.

트리트먼트

연구 약물은 0.6mg, 1.2mg 및 1.8mg의 3가지 다른 용량을 포함하는 liraglutide입니다. Liraglutide는 매주 복용량을 늘려 1.8mg으로 적정합니다. 피험자가 혈당 조절이 부적절하기 때문에(7.5% 이상 = 58mmol/mol HbA1c) 일반적으로 인슐린 투여량을 줄이지는 못하지만 준비 기간 동안 포도당 곡선이 평균 포도당 수준보다 분명히 낮은 평균 포도당 수준을 나타내는 경우 HbA1c 7.5%=58mmol/mol에 해당하거나 특정 식사 전에 잘 조절되는 경우 리라글루타이드/위약의 적정 단계에서 일시적으로 인슐린 조정이 고려됩니다.

Liraglutide는 6.0mg/ml의 농도로 제공되며 3ml 일회용 펜 주입기로 공급됩니다. 위약은 동일한 일회용 펜 주입기로 제공됩니다.

무작위화

최대 60일의 도입 기간 후 환자는 무작위로 0.6mg 리라글루타이드 또는 0.6mg 위약을 투여받게 됩니다. Novo Nordisk는 (코딩된) 약물 펜과 관련 코드 목록을 제공합니다. 무작위화 설정을 담당하는 지정된 데이터 관리자 이외의 어떤 연구 인력도 연구 블라인드가 해제될 때까지 전체 코드 목록에 액세스할 수 없습니다. Apoteket AB/farmaci는 연구 치료 물류를 처리할 것입니다.

중앙 집중식 웹 시스템(Statistiska Konsultgruppen에서 처리)을 사용한 최소화(최적 할당)는 무작위화에 사용됩니다. 무작위화에서 각 피험자는 환자가 무작위화되는 치료(리라글루타이드 또는 위약)를 (맹목적으로) 나타내는 무작위화 코드를 할당받습니다. 또한 환자에게는 고유한 익명의 피험자 ID가 할당됩니다.

맹인 깨기

이 연구는 이중 맹검입니다. 무작위화 코드는 마지막 피험자가 마지막으로 방문할 때까지 깨지지 않으며 모든 연구 데이터가 수집되면 연구 데이터베이스가 정리되고 잠긴 것으로 선언됩니다. Apoteket AB/farmaci는 전체 무작위 목록을 유지할 책임이 있습니다.

특정 주제에 대한 코드는 의학적 응급 상황에서 깨질 수 있습니다. Apoteket/farmaci는 개별 환자의 실명을 해제해야 하는 경우를 대비하여 24시간 긴급 전화 서비스를 제공합니다.

전화 번호:

평일 08.30-16.00: 040-33 26 74. 그 외 시간: 040-331000 - 긴급 전화 서비스를 요청하십시오.

피험자는 코드 위반의 경우 연구에서 제외되어야 하지만 통계 분석에서 안전성 모집단에 포함되어야 합니다.

지속

피험자 참여의 예상 기간은 약 32주입니다(최대 60일 도입, 무작위 배정 후 24주 추적).

연구 인구

이 연구에는 스웨덴의 15개 센터에서 120명의 환자가 포함될 예정입니다. MDI가 필요하고 메트포르민을 제외한 다른 당뇨병 약물을 사용하지 않는 환자는 연구에 대한 구두 및 서면 정보를 받고 사전 동의를 받고 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않은 후 연구에 모집 및 포함됩니다. 연구 모집단은 병원의 당뇨병 외래 환자 클리닉에서 식별되고 지역 사회 전반에 걸쳐 모집되며 1차 진료 의사와 소통할 것입니다.

서면 정보에는 연구의 대상과 목적, 위험과 이점, 연구 중 사건에 대한 자세한 설명이 포함됩니다. 환자는 첫 번째 클리닉 방문 시 추가 질문을 할 수 있는 기회를 갖게 됩니다. 환자는 liraglutide 또는 위약에 1:1로 무작위 배정됩니다. 무작위 코드는 피험자가 무작위 배정 자격이 있으므로 엄격하게 순차적으로 지정됩니다. 피험자가 연구 참여를 중단하면 등록/피험자 번호를 재사용할 수 없습니다. 탈락(~5% 예상)은 대체되지 않습니다.

연구 중지 기준

후원자/조사자는 의학적 이유로 언제든지 시험 또는 시험의 일부를 중단하기로 결정할 수 있습니다. 또한 연구 약물 제조업체는 제품을 취소할 수 있으며 이로 인해 전체 연구가 중단될 수 있습니다.

시험이 조기에 종료되거나 중단된 경우, 연구자는 즉시 환자에게 알리고 적절한 치료 및 후속 조치를 취해야 합니다. 또한 조사자는 즉시 윤리위원회에 알리고 자세한 서면 설명을 제공해야 합니다. 규제 당국은 국가 규정에 따라 통보를 받아야 합니다.

탈락

연구에서 탈락하거나 구조 치료를 받는 환자는 추가 방문 시 후속 조치를 요청받게 됩니다. HbA1c, FPG, C-펩타이드, 프로인슐린, 아밀라제, 리파제, 간 트랜스아미나제, 크레아티닌, 칼시토닌, 공복 혈중 지질, 아디포넥틴, 민감성 CRP, 아포지단백, 체중, 혈압, 인슐린 용량, 허리 엉덩이 비율, 복부 시상 직경 , 병용 약물 및 치료 만족도를 확인해야 합니다. 바이오뱅크용 혈액 샘플을 채취합니다. 인슐린 용량 및 기타 약물이 기록되었습니다. 탈락이 있는 경우 그 사유를 기록한다. 구조 요법에 관해서는 구조 요법을 실시하기 전에 가능하면 위의 변수를 확인해야 합니다.

조사 제품 및 피험자의 치료

시제품은 치료 그룹에 따라 필요에 따라 각 피험자에게 분배됩니다. 중앙 집중식 웹 무작위화 시스템은 무작위화 방문 시 피험자에게 시험 제품 DUN(Dispensing Unit Number)을 할당합니다. 올바른 DUN을 피험자에게 제공해야 합니다.

조사관은 적절한 보관 조건의 가용성을 보장하고 온도를 기록하고 평가해야 합니다(적어도 근무일마다). 보관 시설을 자주 점검해야 합니다. 온도를 기록하는 일지를 보관해야 합니다.

이 연구는 24주 동안 계획되어 있으며 추가로 최대 60일의 준비 기간이 있습니다. 모세혈관 포도당 값은 60일 준비 기간 동안 2일, 시험 첫 3주 동안 주당 2일, 시험 마지막 2주 동안 2일에 식전 및 식후 1.5-2시간에 측정됩니다. 재판. 도입 기간 및 연구의 마지막 2주 동안 수행된 모세혈관 포도당 곡선은 CGM 데이터의 해석을 방해하지 않기 위해 항상 CGM을 사용한 주 후에 측정됩니다. Contour XT SMBG 측정기(Bayer)는 연구 중 모세혈당 측정에 사용됩니다. SMBG 측정기는 CGM을 시작하기 전에 매번 방문할 때, 즉 준비 기간인 12주(+- 7일) 및 23-24주 동안 점검해야 합니다. 제조업체의 표준에 따라 보정이 수행됩니다. SMBG 측정기는 방문 4에서 소개됩니다. 런인 기간의 7일 동안, 연구에서 12주의 7일 ± 7일 및 마지막 2주의 7일 동안 DexCom 4G가 포함된 CGM이 사용됩니다. CGM은 7일 동안 복용해야 하지만 최소 5일은 허용됩니다. 더 짧은 기간이 있는 경우 새 센서는 총 7일 동안 데이터를 가져오도록 설정해야 합니다(총 5일 기간 허용). 조사관은 잠재적으로 인슐린 용량, 식이 또는 신체 활동을 조정하기 위한 임상 지침에 따라 식사 전과 취침 시간에 환자가 매일 3-4개의 포도당 값을 측정하도록 권장할 것입니다.

Liraglutide/위약은 첫 주에 0.6mg, 두 번째 주에 1.2mg, 세 번째 주 이후에 1.8mg으로 투여됩니다. 시험 제품에 대한 피험자의 내성에 따라 용량 증가 기간을 연장할 수 있습니다. 피험자가 부작용으로 인해 1.8mg 리라글루타이드/위약을 견딜 수 없는 경우, 용량을 1.2mg 리라글루타이드/위약으로 줄여야 합니다. 따라서 1.2mg 리라글루타이드/위약이 내약성이 없는 경우 0.6mg 리라글루타이드/위약을 사용해야 합니다.

피험자는 부적절한 혈당 조절(HbA1c에서 7.5% 이상 = 58mmol/mol)을 가지므로 일반적으로 인슐린 용량을 줄이지 않습니다. 그러나 도입 기간 동안의 포도당 프로파일은 임상의가 판단해야 합니다. 다음과 같은 경우 임상의는 리라글루타이드를 추가할 때 다음 조치를 취하는 것을 고려할 것입니다.

A) 환자의 평균 포도당 수치가 8.5mmol/l 미만인 경우 임상의는 리라글루타이드 0.6mg을 추가할 때 총 인슐린 용량을 10~20% 줄이는 것을 고려해야 합니다. B) 특정 식사 전 포도당 수치가 잘 조절되는 경우( 7mmol/l 미만) 임상의는 liraglutide 0.6mg을 추가할 때 이전 식사에서 투여한 식사 시간 인슐린 용량을 10%-20% 줄이는 것을 고려해야 합니다. 주간 저혈당증이 발생한 경우 이전 식사에서 인슐린 용량이 20% 이상 감소한 경우 liraglutide 0.6mg을 추가할 때 고려해야 합니다.

C) 공복 혈당이 5.0-7.0mmol/l인 경우 리라글루타이드 0.6mg을 추가하면 기저 인슐린이 20%-30% 감소합니다.

D) 공복 혈당이 5mmol/l 미만이거나 준비 기간 동안 야간 저혈당증이 발생한 경우 기저 인슐린을 20%-40% 감소시켜야 합니다. FPG가 5mmol/l보다 크고 liraglutide를 추가하기 전에 새로운 야간 저혈당증이 없는지 확인하기 위해 4-5일 동안 포도당 측정을 통한 새로운 평가를 수행해야 합니다. A)-D)에 따른 새로운 평가는 liraglutide를 추가할 때 새로운 포도당 값에서 수행되어야 합니다.

리라글루타이드를 0.6mg에서 1.2mg으로, 1.2mg에서 1.8mg으로 증량할 때 위의 A-D 지점에 해당하는 작용은 지난주 동안의 포도당 값과 저혈당증을 기준으로 고려되어야 합니다.

모든 단계에서 인슐린 용량을 줄인 환자에서 리라글루타이드/위약을 1.8mg으로 적정한 후 원래 용량에 도달할 때까지 인슐린 용량을 늘립니다. 그러나 용량 증량 단계의 어느 단계에서든 포도당 수준이 이미 목표에 도달한 경우 적정이 중지됩니다. 즉, 인슐린 용량이 원래 용량으로 적정되지 않습니다. 예를 들어, 리라글루타이드/위약 1.8mg을 추가한 후 특정 식사 전 평균 포도당 수치가 7mmol/l 미만인 경우, 이전 식사 전 인슐린 용량은 감소하더라도 증가하지 않습니다. 그에 따라 평균 FPG가 7.0mmol/l 미만이면 기본 인슐린 용량을 줄였더라도 늘리지 않을 것입니다.

총 인슐린 용량은 구조 요법이 필요한 경우를 제외하고는 연구 중 어떤 시점에서도 원래의 총 인슐린 용량보다 높게 적정되지 않아야 합니다. 당뇨병 교육자 또는 의사는 liraglutide가 적정되는 초기 기간 동안 그리고 가능하면 인슐린 용량을 조정하기 위해 환자와 정기적으로 전화 연락을 할 것입니다. 6주, 12주 및 18주 추적 방문 및 환자와의 기타 접촉, 예를 들어 전화 접촉 시, 포도당 수치가 목표에 도달하지 않는 한(공복 시 또는 식사 전 7.0mmol/l 미만) 무작위 배정 전 원래 인슐린 용량보다 인슐린 용량이 낮은 환자에서 인슐린 용량을 늘릴 수 있습니다. 그러나 구조 요법이 수행되는 경우를 제외하고는 인슐린 용량을 원래 용량보다 높게 증가시켜서는 안 됩니다.

구조 기준

공복 자가 측정 혈장 포도당(공복 SMPG) 값이 별도의 3일에 측정되거나 중앙 실험실에서 분석한 FPG 샘플 중 하나라도 기준선에서 12주차까지 15.5mmol/l 또는 13.5mmol/l의 한계를 초과하는 경우 12주에서 24주 사이에 피험자는 가능한 한 빨리 예정되지 않은 방문을 요청해야 합니다. 다음 예정된 방문을 기다리면 안 됩니다. 확증적 FPG를 확보하고 중앙 실험실에서 분석해야 합니다. 이 FPG가 위에서 설명한 값을 초과하고 고혈당증에 대한 치료 가능한 동시 원인이 진단되지 않은 경우(예: 리라글루타이드/위약 순응도, 저녁에 인슐린 투여량 누락, 감염), 피험자는 구제 요법을 받아야 합니다.

구조 요법은 원래의 총 인슐린 용량(즉, 기준선에서 총 인슐린 용량, 무작위화)보다 총 인슐린 용량의 증가로 정의됩니다.

총 인슐린 용량이 시험에서 초기에 감소되었고 FPG가 임계값을 초과하지만 총 원래 인슐린 용량보다 높지 않기 때문에 의사가 총 인슐린 용량을 증가시킨 경우 구조 요법이 제공되지 않는다는 점에 유의해야 합니다. 예를 들어 일상 활동에서 식사 시간 인슐린 용량을 자가 조정하여 환자가 총 원래 인슐린 용량을 초과하는 시점에서 총 인슐린 용량을 증가시키는 경우 구조 요법도 존재하지 않습니다.

피험자의 안전과 웰빙에 필요한 것으로 간주되는 기타 약물은 조사자의 재량에 따라 제공될 수 있습니다. 연구 시작 전에 처방된 약물은 안전상의 이유로 변경하지 않는 한 연구 기간 동안 변경하지 않는 것이 바람직합니다.

주제 준수 모니터링을 위한 절차

프로토콜 준수 및 준수 여부는 환자와 접촉할 때마다 확인됩니다.

주제 준수는 DMG 모니터링 책임에 의해 평가됩니다. 시제품의 사용하지 않은 양은 분배된 양과 비교하여 평가되며 불일치하는 경우 피험자에게 준수 여부를 질문해야 합니다.

조사자가 위임한 개인은 수령, 사용, 부분 사용 및 미사용 시제품을 모두 추적하고 가능한 경우 모든 빈 포장을 추적해야 합니다. 이것은 적절하게 문서화되어야 합니다. 중고, 일부 사용, 미사용 시제품 및 공포장은 미할당 시제품과 구분하여 보관하여야 합니다. 사용, 부분 사용 및 미사용 시험 제품은 모니터가 약물 책임을 수행할 때까지 보관해야 합니다.

시제품의 파기는 현지 법규에 따라 처리되며 파기 양식에 기록됩니다.

리라글루타이드/위약

미사용: liraglutide/위약 펜 주입기는 +2°C ~ +8°C의 온도에서 냉장고에 보관해야 합니다. 냉각 요소에서 멀리 떨어지십시오. 얼리지 마시고 얼었다면 사용하지 마세요.

사용 중: 처음 개봉한 후 리라글루타이드/플라시보 펜 주입기는 +30°C 미만의 온도 또는 +2°C ~ +8°C의 냉장고에서 한 달 동안 보관할 수 있습니다.

리라글루타이드/플라시보 펜 주입기는 모든 광원으로부터 보호되어야 하며 펜을 사용하지 않을 때는 펜 캡을 닫아 두어야 합니다. 리라글루타이드/위약은 맑고 무색으로 보이지 않으면 사용해서는 안 됩니다.

잘못된 보관의 경우 조사자 또는 현장 직원은 지체 없이 Novo Nordisk에 연락해야 합니다. 평가판 제품은 보류 상태로 설정해야 하며 Novo Nordisk에서 통지할 때까지 피험자에게 분배해서는 안 됩니다.

조사자가 위임한 개인은 중앙 집중식 웹 시스템의 약물 책임 모듈을 사용하여 수신, 사용, 부분 사용 및 미사용 시험 제품과 가능한 경우 모든 빈 포장을 추적해야 합니다. 시험에 등록하지 않은 사람에게 시험 제품을 제공해서는 안 됩니다.

반품된 시제품(중고, 일부 사용 또는 미사용, 가능한 경우 빈 포장재)은 할당되지 않은 시제품과 별도로 보관해야 합니다. 시제품의 파기는 현지 법률에 따라 이루어지며 파기 양식에 기록되며 파기 책임자의 서명이 있어야 합니다.

설문지 관리를 위한 표준화된 절차

설문지는 연구 현장에서 작성됩니다. 환자는 질문에 답하기 위해 합리적이고 조용한 환경에서 혼자 앉아 있어야 합니다. 환자는 임상 측정 전과 의사를 만나기 전에 설문지를 작성해야 합니다. 설문지는 환자 자신이 직접 답해야 하지만 간호사/보조원은 필요한 경우 환자의 응답에 영향을 미치지 않으면서 환자가 설문지를 작성하는 데 도움이 되는 정보를 받게 됩니다. 환자의 비밀을 보장하십시오. 연구 간호사/보조원은 설문지가 완전한지 확인해야 합니다. 시험 책임자는 연구와 관련된 적절한 교육이 제공되도록 보장할 것입니다.

재판절차

도입 기간

준비 기간의 목적은 가능한 인슐린 조정을 위한 기준으로 포도당 값을 확인하고 무작위화 전에 CGM을 수행하는 것입니다. 맹검 CGM은 60일 준비 기간 중 1주일 동안 수행됩니다. 식사 전 및 식사 후 1.5시간의 모세혈관 포도당 값은 CGM 기간 후 최소 2일 동안 측정됩니다. CGM이 치료 만족도에 영향을 미칠 수 있으므로 CGM을 시작하기 전에 우선적으로 치료 만족도(DTSQ)를 확인합니다.

무작위 방문

도입 기간 동안의 포도당 프로필과 저혈당증을 확인하여 인슐린 감소를 수행해야 하는지 여부를 판단합니다(섹션 8.2 적정 알고리즘 참조).

무작위 방문 시 무작위 배정 전에 다음 변수를 측정하고 혈액 샘플을 Karolinska 대학 병원의 검사실 의학 연구 센터로 보냅니다. 여러 테스트에는 금식 조건이 필요하므로 모든 혈액 샘플은 물류를 용이하게 하기 위해 금식하는 것이 좋습니다.

• 적절한 커프 크기로 앉은 자세로 최소 5분 휴식 후 수축기 및 확장기 혈압
• HbA1c 및 공복 혈당
• 아밀라아제, 리파아제, 크레아티닌, 간 트랜스아미나제
• 공복 혈중 지질(중성지방, 총콜레스테롤, HDL- 및 LDL-콜레스테롤), 공복 아포지단백
• 무게
• 허리 엉덩이 비율 및 복부 시상 직경
• 인슐린의 종류와 인슐린과 메트포르민 용량
• AE, SAE 및 저혈당증
• 아디포넥틴, 민감한 CRP
• GAD 항체, 칼시토닌, 아밀라아제, 리파아제
• 단식 C-펩티드 및 단식 프로인슐린
• 바이오뱅크 샘플
• 인슐린 유형, 인슐린 용량 및 메트포르민 용량이 기록됩니다.
• 기록된 다른 유형의 약물
• 알부민뇨/크레아티닌 비율의 아침 소변 샘플은 포함/제외 방문 또는 무작위 방문 시 현지 실험실 분석으로 측정됩니다.

웹 무작위배정은 리라글루타이드 또는 위약을 1:1 비율로 최소화(최적 할당)하여 수행됩니다.

전화 연락처

당뇨병 교육자 또는 의사는 다음과 같이 환자와 전화로 연락합니다.

• 리라글루타이드/위약을 시작한 다음 날
• 리라글루타이드/위약을 1.2mg으로 증량하기 전 2일 중 1일
• 1.2mg으로 증량한 다음날
• 리라글루타이드/위약을 1.8mg으로 증량하기 전 이틀 중 하루
• liraglutide를 1.8mg으로 증량한 다음 날
• 리라글루타이드/위약을 1.8mg으로 증량한 지 1주일 후

개별 환자에게 필요한 경우 당뇨병 교육자 또는 의사의 결정에 따라 연구 초기 몇 주 또는 그 이후에 보다 빈번한 전화 연락이 이루어질 것입니다.

전화로 연락할 때마다 다음과 같은 지정된 알고리즘에 따라 인슐린 조정이 고려됩니다.

• 저혈당증이 있는 경우
• 리라글루타이드/위약을 적정하기 전에 포도당 값이 잘 조절되는 경우

리라글루타이드 적정 중 어느 단계에서든 인슐린 용량이 감소하는 환자의 경우, 리라글루타이드/위약을 1.8mg으로 적정한 후 3-4일마다 정기적인 전화 상담을 실시해야 합니다. 그런 다음 원래 인슐린 용량에 도달할 때까지 인슐린 용량을 늘립니다. 포도당 수준이 이미 목표에 도달한 경우 원래 용량에 도달하기 전에 인슐린 용량의 증가는 더 낮은 수준에서 중단됩니다.

임상 방문

임상 방문은 6, 12, 18 및 24주에 수행됩니다. 6, 12, 18주차 방문

6주 후속 방문(± 7일), 12주 후속 방문(± 7일) 및 18주(± 7일) 후속 방문에서 다음 변수가 측정됩니다.

• 적절한 커프 크기로 앉은 자세로 최소 5분 휴식 후 수축기 및 확장기 혈압
• HbA1c, 공복 혈장 포도당 중앙 실험실로 보내짐
• 무게
• 인슐린의 종류와 인슐린 용량 및 메트포르민 용량
• AE, SAE 및 저혈당증
• 병용 약물의 변경
• 시제품 분배
• 12주차: 혈중 지질, 리파아제, 아밀라아제, 간 트랜스아미나제, 크레아티닌, 칼시토닌 및 바이오뱅크 샘플을 중앙 실험실로 보냈습니다. 허리 엉덩이 비율과 복부 시상 직경을 측정한다.

12주차 ± 7일

• 블라인드 CGM은 1주일 동안 수행됩니다.
• 치료 만족도(DTSQ)는 CGM이 치료 만족도에 영향을 미칠 수 있으므로 CGM보다 우선적으로 평가됩니다.

지난 2주(23-24주)

• 블라인드 CGM은 7일 동안 수행됩니다. 2일 동안 식사 전과 식후 1.5시간 동안 측정한 모세혈관 포도당 값.
• 치료 만족도(DTSQ 및 DTSQc)는 CGM이 치료 만족도에 영향을 미칠 수 있으므로 CGM보다 우선적으로 수행됩니다.

24주차

마지막 24주 후속 방문(± 7일)에서 다음 변수가 측정됩니다(모든 혈액 샘플은 중앙 실험실로 보내짐).

• 물리적 조사
• 앉은 자세에서 최소 5분 휴식 후 수축기 및 확장기 혈압
• HbA1c 및 공복 혈장 포도당
• 공복 혈중 지질(중성지방, 총콜레스테롤, HDL콜레스테롤, LDL콜레스테롤) 및 아포지단백
• 무게
• 허리 엉덩이 비율 및 복부 시상 직경
• 민감한 CRP, 아디포넥틴, 간 트랜스아미나제, 크레아티닌, 칼시토닌, 리파제 및 아밀라제
• 인슐린의 종류와 인슐린과 메트포르민 용량
• AE, SAE 및 저혈당증
• 병용 약물의 변경
• 단식 C-펩티드 및 단식 프로인슐린
• 바이오뱅크 샘플
• 알부민뇨/크레아티닌 비율의 아침 소변 샘플은 현지 실험실 분석으로 측정됩니다.

저혈당증

저혈당증은 연구 설정에서 저혈당증 정의에 대한 미국 당뇨병 협회의 일반 지침에 따라 정의됩니다(9). 저혈당증은 문서화된 증후성 저혈당증, 문서화된 무증상 저혈당증 및 중증 저혈당증으로 분류될 것입니다. 환자는 저혈당증의 전형적인 증상에 대해 상담을 받고 포도당 값, 저혈당증 징후 및 탄수화물 섭취 후 증상 회복을 기록하기 위해 당뇨병 일지를 받게 됩니다. 3.0mmol/l 및 4.0mmol/l 미만의 포도당 값을 갖는 저혈당증의 빈도는 둘 다 종점으로 사용됩니다. 심한 저혈당증도 당뇨병 일지에 기록됩니다. 심각한 저혈당증이 나타나면 환자를 담당하는 의사에게 가능한 한 빨리 알려야 합니다. 저혈당증의 다음 매개변수는 미국 당뇨병 협회의 연구 설계 지침에 따라 기록됩니다.

• 문서화된 증상이 있는 저혈당증(PG 4.0mmol/l 미만)의 수.
• 기록된 무증상 저혈당증(PG 4.0mmol/l 미만)의 수.
• PG가 3.0mmol/l 미만인 증후성 및 무증상으로 기록된 저혈당증의 수도 기록됩니다.
• CGM에 의해 각각 3.0mmol/l 및 4.0mmol/l 미만으로 기록된 포도당 값의 수.
• 중증 저혈당증의 수.

저혈당의 증상에 대해 환자에게 알리고 저혈당과 관련이 있을 수 있는 증상이 발생하면 즉시 핑거 스틱 혈당 측정을 수행하되 이러한 증상의 치료가 지연되지 않도록 해야 합니다.

전체 분석 세트(ITT-집단) 전체 분석 세트(ITT-집단)는 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받았고 최소 1회의 추적 측정이 있는 모든 무작위 환자로 구성됩니다.

1차 효능 분석 1차 효능 분석은 기준선에서 HbA1c를 전체 분석 세트(ITT-집단)에 대한 공변량으로 사용하여 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 두 치료 그룹 사이의 기준선에서 24주 추적까지 HbA1c의 변화입니다. 유의 수준 0.05에 대한 양면 검정. 24주 추적에서 HbA1c가 누락된 경우 6주, 12주 및 18주부터 마지막 ​​관찰 이월(LOCF) 원칙이 적용됩니다. 구조 치료 후 얻은 모든 측정치는 모든 효능 분석에서 제외되어야 합니다.