毎日複数回のインスリン注射で治療されている2型糖尿病患者へのリラグルチドの追加

バックグラウンド

2 型糖尿病患者は通常、第一選択療法としてメトホルミンと食事療法で治療されます (1)。 スウェーデンでは、スルホニル尿素は低コストであり、糖尿病合併症を軽減するという証拠があるため、一般に次の治療選択肢として推奨されています(2)。 次の治療法には、基礎インスリンまたはプレミックスインスリンの追加が含まれます。 血糖コントロールが目標を達成できない場合、最終ステップとして、基礎インスリンおよび食時インスリンによる毎日複数回のインスリン注射が標準となっています。 肥満は、この集団におけるもう 1 つの併発疾患です (3)。 1998 年に発表された、2 型糖尿病における血糖コントロールの重要性を実証する独創的な試験である英国前向き糖尿病研究 (UKPDS) では、インスリン療法 (主に基礎インスリン単独) が 2 型糖尿病患者の大幅な体重増加を伴うことが示されました (4 ）。 MDI では通常、さらに大きな体重増加が生じます。 現在、血糖コントロールが不十分でMDIを受けている2型糖尿病患者に対する治療選択肢はほとんどありません。

基礎インスリン、中間インスリン、またはプレミックスインスリンを使用している患者では、シタグリプチンを追加すると、体重の変化はなく、HbA1c が 0.6 パーセント単位 (6 mmol/mol) さらに低下することが示されています (5)。 しかし、最も重度の疾患を有する患者、つまりMDIを必要とする患者における効果は評価されていない。 メトホルミンまたはスルホニル尿素と組み合わせて、GLP-1 類似体であるリラグルチドを追加すると、シタグリプチンを追加した場合と比較して、HbA1c の大幅な低下と大幅な体重減少が示されました (6)。 臨床現場での非対照研究では、インスリン療法中の患者（大部分はMDIを使用）へのエキサナチド（n=22）またはリラグルチド（n=43）の追加は、HbA1cの平均1.0パーセント単位（10ミリモル）の低下と関連していた。 /mol）、体重が7.1 kg減少し、同時にインスリン投与量が平均37単位減少しました（7）。 ベースラインでは、患者は一般に肥満（平均 BMI 36kg/m2）、血糖コントロールが不良、平均 HbA1c が 8.9%（74 mmol/mol）、インスリン投与量が 92 単位でした。 低血糖イベントの数は少なく、治療の満足度は高く、患者はインスリン単独療法よりも低血糖エピソードが少ないと評価しました。 これらの結果から、MDI を受けている 2 型糖尿病患者にリラグルチドを追加すると、リラグルチドに関連した有益な効果がある可能性があると考えられます。ただし、これにはランダム化臨床試験での確認が必要です。 現在、最も進行した疾患を有するこの患者グループの血糖コントロールを改善しながら、体重とインスリン投与量を減らす治療選択肢がないため、この問題は特に懸念される。 さらに、今日多くの臨床医は最終治療選択肢としてMDIからなる治療戦略を採用していますが、多くの患者はいまだ目標HbA1cに到達しておらず、血糖コントロールが非常に悪い状態が続いている患者さえいます(7)。 したがって、この研究の目的は、血糖コントロールに障害のある過体重および肥満患者において、MDI にリラグルチドを追加した場合の HbA1c に対する影響を研究することです。

提案された研究は、MDIによる治療を少なくとも6ヶ月受けているにも関わらず血糖コントロールが不良である2型糖尿病患者を対象とした、24週間のランダム化二重盲検試験である。

目的は、血糖コントロールに障害のある過体重または肥満の患者において、MDI にリラグルチドを追加した場合の HbA1c への影響を研究することです。

研究薬の調製

ノボ ノルディスクは治験薬と治療コードを提供します。 スウェーデンの Apoteket AB が研究治療のロジスティクスを担当します。

現場監視

ゴーシア フォーラム、ヨーテボリ、スウェーデン

データ管理

Gothia Forum は、研究で使用される eCRF システムを提供します。 データ管理 (ランダム化システムを含む) と統計分析は、スウェーデン、ヨーテボリの Statistiska Konsultgruppen によって実行されます。

研究室および継続的な血糖モニタリング

すべての臨床検査は、スウェーデン、ストックホルムのカロリンスカ大学病院の臨床検査医学研究センターで測定されます。

DexCom G4 CGM デバイスは、グルコース値の盲検モニタリングのために 21 日間 (慣らし期間の 7 日間、試験の 12 週目± 7 日間の 7 日間、および最後の 2 週間の 7 日間) 使用されます。

リスクベネフィット評価

以前に発表された臨床現場での観察結果 (7) では、リラグルチド (適応外) の追加を併用した毎日複数回のインスリン注射 (MDI) で治療された患者は、HbA1c が約 10 mmol/月 (1 パーセント単位) 減少し、体重が減少することが示されています。体重は 7 kg 減少し、インスリン投与量は 37 単位減少します (7)。 これらの患者は治療前は過体重（BMI約36）で、HbA1cは平均74 mmol /mol、インスリン投与量は92単位でした。 患者はまた、インスリンを単独で使用した場合よりも、リラグルチドと併用した場合の方が低血糖が少ないと評価した。 一般に、患者は生活の質の改善を報告しました。

追加の血糖降下療法に関係なく、インスリン療法中には常に低血糖のリスクが存在します。 しかし、これまでの臨床現場での知見 (7) や、インスリン放出に対する GLP-1 の効果は高血糖状態でのみ観察されるという知見 (8) は、リラグルチドが低血糖のリスクを大幅に増加させることはおそらくないことを示しています。 リラグルチドは以前の臨床試験で体重減少と関連付けられているため(8)、そのような効果はインスリンで治療されている個体にも存在する可能性があります。

要約すると、インスリンとリラグルチドの併用による副作用や有害反応のリスクは、基礎インスリンおよび食時インスリンを投与されている 2 型糖尿病患者にリラグルチドを追加したときに存在する可能性のある高血糖コントロールの改善と体重減少に比べて、おそらく小さいと考えられます。

合理的な

毎日複数回のインスリン注射 (MDI) は、2 型糖尿病患者における最も先進的な治療計画とみなされています。 研究開始時にすべての患者は少なくとも6か月間MDIによる治療を受けていますが、依然として不十分な血糖コントロールに苦しんでいます。 含まれている患者は過体重または肥満でもあります。 したがって、リラグルチドは経口血糖降下薬との併用でそのような有益な効果を示しているため、この患者グループにリラグルチドの追加によって血糖コントロールと体重減少に有益な効果があるかどうかを評価することが重要です。

さらに、臨床現場でインスリンと組み合わせて適応外使用された場合、リラグルチドによる有益な効果が観察されています(7)。

デザイン

これは、並行群間計画による二重盲検プラセボ対照臨床試験です。 この研究にはスウェーデンの15の保健センターで120人の患者が参加し、26週間にわたって10回の訪問が含まれる。

治療法

研究薬はリラグルチドで、3 種類の用量（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg）が含まれます。 リラグルチドは、毎週用量を増やして 1.8 mg まで増量します。 被験者の血糖コントロールが不適切（7.5%=58 mmol/mol HbA1c 以上）であるため、インスリン用量の一般的な減量は行われませんが、導入期間中のグルコース曲線が明らかに低い平均グルコースレベルを示している場合は、 HbA1c 7.5%=58 mmol/mol に相当する場合、または特定の食事の前に十分にコントロールされている場合は、リラグルチド/プラセボの漸増段階中に一時的にインスリンの調整が考慮されます。

リラグルチドは 6.0 mg/ml の濃度で提供され、3 ml の使い捨てペン型注射器で供給されます。 プラセボは、同一の使い捨てペン型注射器で提供されます。

ランダム化

最大60日間の導入期間の後、患者は無作為に0.6 mgのリラグルチドまたは0.6 mgのプラセボのいずれかを投与されます。 ノボ ノルディスクは、（コード化された）投薬ペンと関連するコードリストを提供します。 ランダム化の設定を担当する指定されたデータ管理者以外の研究担当者は、研究ブラインドが破られるまで完全なコードリストにアクセスできません。 Apoteket AB/farmaci が治験治療のロジスティックスを担当します。

ランダム化には、集中型 Web システム (Statistiska Konsultgruppen が処理) を使用した最小化 (最適な割り当て) が使用されます。 ランダム化の際、各被験者には、患者がランダム化される治療法（リラグルチドまたはプラセボ）を（盲目的に）表すランダム化コードが割り当てられます。 患者には、一意の匿名の被験者 ID も割り当てられます。

ブラインドを破る

研究は二重盲検法で行われます。 ランダム化コードは、最後の被験者が最後に訪問するまで解読されず、すべての研究データが収集されると、研究データベースがクリーンアップされ、ロックが宣言されます。 Apoteket AB/farmaci は完全なランダム化リストを保管する責任を負います。

医療上の緊急事態では、特定の対象のコードが解読される可能性があります。 Apoteket/farmaci には、個々の患者の失明が必要な場合に備えて、24 時間緊急電話サービスが備わっています。

電話番号：

平日08:30～16:00: 040-33 26 74。 それ以外の時間: 040-331000 - 緊急電話サービスをご利用ください。

コードが解読された場合、被験者は研究から除外されるべきですが、統計分析では安全集団に含められます。

間隔

被験者の参加の予想期間は約 32 週間（最大 60 日間の導入期間、および無作為化後の追跡調査は 24 週間）です。

調査対象母集団

この研究にはスウェーデンの15の施設で120人の患者が参加する。 MDIを必要とし、メトホルミン以外の他の糖尿病薬を服用していない患者は、研究に関する口頭および書面による情報を受け取り、インフォームドコンセントが得られ、すべての包含基準を満たし、除外基準をまったく満たさない後に募集され、研究に参加されます。 研究対象者は病院の糖尿病外来患者の中から特定され、地域全体でプライマリケア医と連絡を取りながら募集される。

書面による情報には、研究の目的と目的、リスクと利点、研究中の出来事の詳細な説明が含まれます。 患者は、最初のクリニック訪問時に追加の質問をする機会が与えられます。 患者は、リラグルチドまたはプラセボに 1:1 で無作為に割り当てられます。 被験者が無作為化の対象となるため、無作為化コードは厳密に順番に割り当てられます。 被験者が研究への参加を中止した場合、その登録番号/被験者番号を再利用することはできません。 ドロップアウト (最大 5% と予想される) は置き換えられません。

研究停止基準

治験依頼者/治験責任医師は、医学的理由でいつでも治験または治験の一部を中止する決定をすることができます。 さらに、治験薬の製造業者が自社の製品を取り消す可能性があり、その結果、研究全体が中断される可能性があります。

治験が途中で終了または中断された場合、治験責任医師は患者に速やかに通知し、適切な治療とフォローアップを確保する必要があります。 さらに、治験責任医師は倫理委員会に速やかに通知し、書面による詳細な説明を提供する必要があります。 国の規制に従って規制当局に通知する必要があります。

ドロップアウト者

研究から脱落した患者、または救済療法を受けた患者は、追加の来院時にフォローアップを要求されるものとします。 HbA1c、FPG、C-ペプチド、プロインスリン、アミラーゼ、リパーゼ、肝トランスアミナーゼ、クレアチニン、カルシトニン、空腹時血中脂質、アディポネクチン、感受性CRP、アポリポタンパク質、体重、血圧、インスリン投与量、ウエストヒップ比、腹部矢状径、併用薬と治療の満足度を確認します。 バイオバンク用の血液サンプルが採取されます。 インスリンの投与量とその他の薬剤が記録されます。 ドロップアウトが存在する場合は、その理由を記録するものとします。 レスキュー療法に関しては、可能であればレスキュー療法を行う前に上記の変数をチェックする必要があります。

治験薬と被験者の治療

治験製品は、治療群に応じて必要に応じて各被験者に調剤されます。 集中型 Web ランダム化システムは、ランダム化訪問時に被験者に治験製品の調剤ユニット番号 (DUN) を割り当てます。 正しい DUN が被験者に投与されなければなりません。

治験責任医師は、適切な保管条件が利用可能であることを確認し、温度を記録して評価する必要があります（少なくとも営業日ごと）。 保管設備は頻繁にチェックする必要があります。 温度を記録するログを保管する必要があります。

研究は 24 週間計画されており、さらに最大 60 日間の導入期間が計画されています。 毛細管血糖値は、60日間の慣らし期間中は2日、試験の最初の3週間は週に2日、試験の最後の2週間は2日、各食事前と食後1.5〜2時間に測定されます。トライアル。 試験の導入期間および最後の 2 週間に実行された毛細管グルコース曲線は、CGM データの解釈を妨げないように、CGM を使用した週の後に常に測定されます。 研究中の毛細管グルコース測定には Contour XT SMBG メーター (Bayer) を使用します。 SMBG メーターは、CGM を開始する前、つまり慣らし期間、12 週目 (+- 7 日) および 23 ～ 24 週目に各訪問時にチェックされます。 校正はメーカーの基準に従って実施されます。 SMBG メーターは訪問 4 で導入されます。 7 日間の慣らし期間、12 ± 7 日間の週の 7 日間、および研究の最後の 2 週間の 7 日間、DexCom 4G を使用した CGM が使用されます。 CGM は 7 日間服用する必要がありますが、最低 5 日間は許容されます。 これより短い期間が存在する場合は、合計 7 日間のデータを取得するように新しいセンサーを設定する必要があります (合計 5 日間の期間も許容されます)。 研究者らは、インスリン投与量、食事、身体活動を調整する可能性があるため、臨床ガイドラインに従って、毎日食前と就寝時に1日あたり3～4回の血糖値を測定することを患者に推奨する。

リラグルチド/プラセボは、最初の週に0.6 mg、2週目に1.2 mg、3週目以降に1.8 mgが投与されます。 用量増加期間は、治験製品に対する被験者の耐性に基づいて延長できます。 被験者が副作用のために1.8 mgのリラグルチド/プラセボに耐えられない場合、用量は1.2 mgのリラグルチド/プラセボに減量されます。 同様に、1.2 mgのリラグルチド/プラセボが許容されない場合は、0.6 mgのリラグルチド/プラセボを使用するものとします。

被験者は不適切な血糖コントロール（HbA1c で 7.5% = 58 mmol/mol 以上）を有するため、インスリン用量の一般的な減量は行われません。 ただし、導入期間中のグルコースプロファイルは臨床医によって判断されます。 以下の場合、臨床医はリラグルチドを追加する際に次の措置を講じることを検討します。

A) 患者の平均血糖値が 8.5 mmol/l 未満の場合、臨床医はリラグルチド 0.6 mg を追加する際に総インスリン用量を 10% ～ 20% 減らすことを検討する必要があります。 B) 特定の食事前の血糖値が十分に管理されている場合 ( 7 mmol/l 未満）リラグルチド 0.6 mg を追加する場合、臨床医は前の食事で投与される食事時のインスリン用量を 10% ～ 20% 減らすことを考慮する必要があります。 日中の低血糖が発生した場合、リラグルチド 0.6 mg を追加する場合は、前の食事でのインスリン用量の 20% を超える減少を考慮する必要があります。

C) 空腹時血糖値が 5.0 ～ 7.0 mmol/l の場合、リラグルチド 0.6 mg を追加すると基礎インスリンは 20% ～ 30% 減少します。

D) 空腹時血糖値が 5 mmol/l 未満である場合、または導入期間中に夜間低血糖が発生した場合は、基礎インスリンを 20% ～ 40% 削減する必要があります。 リラグルチドを追加する前に、FPG が 5 mmol/l を超え、新たな夜間低血糖が存在しないことを確認するために、4 ～ 5 日間のグルコース測定による新たな評価を実行します。 次に、リラグルチドを添加する際の新しいグルコース値から、ポイント A) ～ D) に従った新しい評価が実行されます。

リラグルチドを 0.6 mg から 1.2 mg、および 1.2 mg から 1.8 mg に増量する場合、前週の血糖値と低血糖に基づいて、上記のポイント A ～ D に対応するアクションを考慮する必要があります。

いずれかの段階でインスリン用量が減量された患者においてリラグルチド/プラセボを1.8 mgに増量した後、元の用量に達するまでインスリン用量を増量します。 ただし、用量増加段階のいずれかの段階でグルコースレベルがすでに目標値に達している場合、漸増は停止されます。つまり、インスリン用量は元の用量まで漸増されません。 たとえば、リラグルチド/プラセボ 1.8 mg を追加した後、特定の食事前の平均血糖値が 7 mmol/l 未満になった場合、用量は減らされましたが、前の食事前のインスリン用量は増量されません。 同様に、平均 FPG が 7.0 mmol/l 未満の場合、基礎インスリン用量は減少しますが、増加しません。

レスキュー療法が必要な場合を除き、研究中のいかなる時点においても、総インスリン用量を元の総インスリン用量よりも高く設定してはならない。 糖尿病教育者または医師は、リラグルチドの用量を調整する初期期間中、および場合によってはインスリン用量を調整するために、患者と定期的に電話で連絡します。 6、12、18週間後のフォローアップ訪問時および患者とのその他の接触。 電話連絡により、グルコースレベルが目標値（空腹時または食前 7.0 mmol/l 未満）にならない限り、無作為化前の元のインスリン用量よりもインスリン用量が低い患者のインスリン用量を増やすことができます。 ただし、レスキュー療法が行われる場合を除き、インスリン用量は元の用量よりも増やしてはなりません。日常生活において、患者は臨床診療で以前に行われたのと同じ方法で食事時のインスリン用量を調整し続けます。

救助基準

3 日に分けて測定した空腹時自己測定血漿グルコース (空腹時 SMPG) 値が、中央検査機関によって分析された FPG サンプルのいずれかが、ベースラインから 12 週目までの 15.5 mmol/l または 12 週目から 13.5 mmol/l の制限を超えた場合12週目から24週目までは、できるだけ早く被験者に予定外の来院を呼びかける必要があります。 次回の訪問予定を待ってはいけません。 確認用の FPG を中央検査機関が入手して分析する必要があります。 この FPG が上記の値を超えており、高血糖の治療可能な併発原因が診断されていない場合（例: リラグルチド/プラセボの遵守、夕方のインスリン投与の欠如、感染）、被験者はレスキュー療法を受ける必要があります。

レスキュー療法は、元の総インスリン用量（つまり、ベースライン、無作為化時の総インスリン用量）を超える総インスリン用量の増加として定義されます。

総インスリン用量が試験で最初に減量され、FPGが閾値を超えているが元の総インスリン用量を超えていないために医師によって総インスリン用量が増量された場合、レスキュー療法は行われないことに注意する必要があります。 患者が、例えば日常生活における食事時のインスリン用量の自己調整によって、任意の時点で総インスリン用量を当初のインスリン用量を超えて増加させた場合にも、救済療法は存在しない。

被験者の安全と健康のために必要と考えられる他の薬剤は、研究者の裁量で投与される場合があります。 研究参加前に処方された薬剤は、安全上の理由から変更が行われない限り、研究期間中は変更しないことが好ましい。

被験者のコンプライアンスを監視する手順

プロトコルの順守と順守は、患者と接触するたびにチェックされます。

対象者のコンプライアンスは、DMG の監視責任によって評価されます。 治験製品の未使用量は分注量と比較して評価され、矛盾がある場合には被験者に遵守状況を尋ねる必要があります。

調査員から委任された個人は、受け取ったすべての試用製品、使用済み、部分的に使用済みおよび未使用の試用製品、および可能であればすべての空のパッケージを追跡する必要があります。 これは適切に文書化されなければなりません。 使用済み、一部使用済み、未使用の試用製品および空のパッケージは、割り当てられていない試用製品とは別に保管する必要があります。 使用済み、部分的に使用済み、および未使用の治験製品は、モニターが薬物責任を遂行するまで保管する必要があります。

試用製品の廃棄は現地の法律に従って実行され、廃棄フォームに記録されます。

リラグルチド/プラセボ

使用しない場合: リラグルチド/プラセボペン型注射器は、+2°C ～ +8°C の温度で冷蔵庫に保管する必要があります。 冷却要素から遠ざけてください。 凍結させないでください。また凍結した場合は使用しないでください。

使用時: 最初に開封した後、リラグルチド/プラセボペン注射器は、+30°C 以下の温度、または +2°C ～ +8°C の冷蔵庫で 1 か月間保存できます。

リラグルチド/プラセボペン注射器はあらゆる光源から保護されなければならず、ペンを使用しないときはペンキャップを付けたままにしておく必要があります。 リラグルチド/プラセボが無色透明に見えない場合は使用しないでください。

不適切に保管された場合、治験責任医師または現場スタッフは遅滞なくノボ ノルディスクに連絡する必要があります。 治験製品は保留状態にし、ノボ ノルディスクから通知されるまで被験者に投与してはならない。

治験責任医師から委任された個人は、集中型 Web システムの医薬品責任モジュールを使用して、受領したすべての治験製品、使用済み、部分的に使用済み、および未使用の治験製品、および可能であればすべての空のパッケージを追跡しなければなりません。 治験に登録していない人には治験製品を投与してはなりません。

返品された試用製品（使用済み、部分的に使用または未使用、および可能であれば空の梱包材）は、割り当てられていない試用製品とは別に保管する必要があります。 試用製品の破棄は現地の法律に従って行われ、破棄フォームに記録され、破棄の責任者が署名する必要があります。

アンケート管理の標準化された手順

アンケートは研究会場で記入されます。 患者には、質問に答えるために適度に静かな環境で一人で座ってもらう必要があります。 患者は臨床測定前および医師の診察前にアンケートに回答することが重要です。 アンケートは患者自身が単独で回答する必要がありますが、必要に応じて、患者の反応に影響を与えることなく、患者がアンケートに回答できるよう支援することについて看護師/助手に通知されます。 患者の機密性を確保します。 研究看護師/助手は質問票が完全であるかどうかを確認する必要があります。 主任研究者は、研究に関連する適切なトレーニングが提供されることを保証します。

トライアルの手順

慣らし運転期間

慣らし期間の目的は、可能なインスリン調整の基礎としてグルコース値をチェックし、ランダム化の前に CGM を実行することです。 ブラインド CGM は、60 日間の慣らし期間の 1 週間に実行されます。 食前および食後1.5時間の毛細管グルコース値を、CGM期間後の少なくとも2日間測定する。 CGM は治療満足度に影響を与える可能性があるため、CGM を開始する前に治療満足度 (DTSQ) が優先的にチェックされます。

ランダム化訪問

インスリン減量を行うべきかどうかを判断するために、導入期間中のグルコースプロファイルと低血糖がチェックされます (セクション 8.2 滴定アルゴリズムを参照)。

ランダム化訪問では、ランダム化の前に以下の変数が測定され、血液サンプルがカロリンスカ大学病院の臨床検査医学研究センターに送られます。 いくつかの検査では絶食状態が必要なため、物流を容易にするためにすべての血液サンプルは絶食することが推奨されます。

• 適切なサイズのカフを装着して座位で少なくとも 5 分間休んだ後の収縮期血圧と拡張期血圧
• HbA1cと空腹時血糖値
• アミラーゼ、リパーゼ、クレアチニン、肝トランスアミナーゼ
• 空腹時血中脂質（トリグリセリド、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール）、空腹時アポリポタンパク質
• 重さ
• ウエストヒップ比と腹部矢状径
• インスリンの種類とインスリンとメトホルミンの投与量
• AE、SAE、低血糖症
• アディポネクチン、感受性CRP
• GAD 抗体、カルシトニン、アミラーゼ、リパーゼ
• 空腹時Cペプチドと空腹時プロインスリン
• バイオバンクサンプル
• インスリンの種類、インスリンの用量、メトホルミンの用量を記録しました。
• 他の種類の薬も記録されています
• アルブミン尿/クレアチニン比の朝の尿サンプルは、包含/除外訪問時または無作為化訪問時のいずれかで、局所検査室分析により測定されます。

ウェブのランダム化は、リラグルチドまたはプラセボを 1:1 の割合で最小化（最適な割り当て）して実行されます。

電話連絡先

糖尿病指導者または医師は、次のように患者と電話で連絡します。

• リラグルチド/プラセボを開始した翌日
• リラグルチド/プラセボを 1.2 mg に増量する前の 2 日間のうち 1 日
• 1.2mgに増量した翌日
• リラグルチド/プラセボを 1.8 mg に増量する 2 日前のうちの 1 日
• リラグルチドを1.8mgに増量した翌日
• リラグルチド/プラセボを1.8 mgに増量してから1週間後

個々の患者に必要な場合、糖尿病教育者または医師の決定に応じて、研究の最初の数週間またはその後の期間でより頻繁に電話連絡が行われます。

各電話連絡では、次のような指定されたアルゴリズムに従ってインスリンの調整が考慮されます。

• 低血糖がある場合
• リラグルチド/プラセボを漸増する前に血糖値が適切に管理されている場合

リラグルチドの漸増中のいずれかの段階でインスリン用量が減少した患者では、リラグルチド/プラセボを 1.8 mg に漸増した後、3 ～ 4 日ごとに定期的な電話連絡が行われます。 その後、元のインスリン用量に達するまでインスリン用量が増加します。 グルコースレベルがすでに目標値に達している場合、インスリン用量の増加は、元の用量に達する前に、より低いレベルで早期に停止されます。

臨床訪問

臨床来院は6週目、12週目、18週目、24週目に行われます。 6週目、12週目、18週目に訪問

6 週間のフォローアップ訪問 (± 7 日)、12 週間のフォローアップ訪問 (± 7 日)、および 18 週間 (± 7 日) のフォローアップ訪問では、以下の変数が測定されます。

• 適切なサイズのカフを装着して座位で少なくとも 5 分間休んだ後の収縮期血圧と拡張期血圧
• HbA1c、空腹時血漿グルコースを中央検査室に送信
• 重さ
• インスリンの種類とインスリンの投与量とメトホルミンの投与量
• AE、SAE、低血糖症
• 併用薬の変更
• 試作品の分注
• 12週目: 血中脂質、リパーゼ、アミラーゼ、肝トランスアミナーゼ、クレアチニン、カルシトニンおよびバイオバンクサンプルを中央検査室に送付。 ウエストヒップ比および腹部矢状直径を測定するものとする。

12週目±7日

• ブラインドCGMは1週間実施されます。
• CGM は治療満足度に影響を与える可能性があるため、治療満足度 (DTSQ) は CGM よりも優先的に評価されます。

過去 2 週間 (第 23 ～ 24 週)

• ブラインド CGM は 7 日間実行されます。 2日間の食前と食後1.5時間に測定した毛細管血糖値。
• 治療満足度 (DTSQ および DTSQc) は、CGM が治療満足度に影響を与える可能性があるため、CGM よりも前に優先的に実行されます。

第24週

最後の 24 週間のフォローアップ訪問 (± 7 日) では、以下の変数が測定されます (すべての血液サンプルは中央検査室に送られます)。

• 物理的調査
• 座位で少なくとも5分間休んだ後の最高血圧と最低血圧
• HbA1cと空腹時血糖値
• 空腹時血中脂質（トリグリセリド、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール）およびアポリポタンパク質
• 重さ
• ウエストヒップ比と腹部矢状径
• 感受性 CRP、アディポネクチン、肝トランスアミナーゼ、クレアチニン、カルシトニン、リパーゼ、アミラーゼ
• インスリンの種類とインスリンとメトホルミンの投与量
• AE、SAE、低血糖症
• 併用薬の変更
• 空腹時Cペプチドと空腹時プロインスリン
• バイオバンクサンプル
• 朝の尿サンプルのアルブミン尿/クレアチニン比が、現地の検査室分析で測定されます。

低血糖症

低血糖症は、研究環境における低血糖症の定義に関する米国糖尿病協会の一般ガイドラインに従って定義されます (9)。 低血糖は、実証された症候性低血糖、実証された無症候性低血糖、および重度の低血糖に分類されます。 患者は低血糖の典型的な症状についてカウンセリングを受け、血糖値、低血糖の兆候、炭水化物摂取後の症状からの回復を記録する糖尿病日記を渡される。 グルコース値が 3.0 mmol/l および 4.0 mmol/l 未満の低血糖の頻度が両方ともエンドポイントとして使用されます。 重度の低血糖も糖尿病日記に記録されます。 重度の低血糖が現れた場合は、患者の担当医師にできるだけ早く通知する必要があります。 以下の低血糖パラメータは、米国糖尿病協会の研究デザインのガイドラインに従って記録されます。

• 文書化された症候性低血糖症（PG 4.0 mmol/l 未満）の数。
• 記録された無症候性低血糖症（PG 4.0 mmol/l 未満）の数。
• PG が 3.0 mmol/l 未満で記録された症候性および無症候性の低血糖の数も記録されます。
• それぞれ 3.0 mmol/l および 4.0 mmol/l 未満の CGM によって記録されたグルコース値の数。
• 重度の低血糖症の数。

患者には、低血糖の症状について説明し、低血糖に関連する可能性のある症状が発生した場合は、これらの症状の治療が遅れることを避けるために、直ちに指刺し血糖測定を行うよう依頼するものとします。

完全な分析セット (ITT 集団) 完全な分析セット (ITT 集団) は、少なくとも 1 回の治験薬投与を受け、少なくとも 1 回の追跡測定を受けたすべての無作為化患者で構成されます。

一次有効性分析 一次有効性分析は、全分析セット (ITT 母集団) 上のベースライン時の HbA1c を共変量として共分散分析 (ANCOVA) を使用する、2 つの治療グループ間のベースラインから 24 週間の追跡調査までの HbA1c の変化です。有意水準0.05の両側検定。 24 週間の追跡調査での HbA1c が欠落している場合は、6、12、および 18 週間の最終観察繰越 (LOCF) 原則が適用されます。 レスキュー療法後に得られたすべての測定値は、すべての有効性分析から除外する必要があります。