Tilsetning av Liraglutid til pasienter med type 2-diabetes behandlet med flere daglige insulininjeksjoner

Bakgrunn

Pasienter med type 2 diabetes behandles generelt med metformin og diett som førstelinjebehandling (1). I Sverige er sulfonylurea generelt anbefalt som neste behandlingsalternativ på grunn av deres lave kostnader og bevis for å redusere diabeteskomplikasjoner (2). Den neste behandlingslinjen inkluderer tilsetning av basal eller ferdigblandet insulin. Som et siste trinn har flere daglige insulininjeksjoner med basal- og prandial insulin blitt standarden hvis glykemisk kontroll ikke oppfyller målene. Overvekt er en annen komorbid tilstand i denne populasjonen (3). The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) publisert i 1998, den seminale studien som demonstrerte viktigheten av glykemisk kontroll ved type 2 diabetes, illustrerte at insulinbehandling (for det meste basal insulin alene) er ledsaget av betydelig vektøkning hos pasienter med type 2 diabetes (4 ). MDI gir generelt enda større vektøkning. I dag er det få behandlingsalternativer hos pasienter med type 2 diabetes på MDI med dårlig glykemisk kontroll.

Hos pasienter med basal-, intermediær- eller ferdigblandet insulin har tillegg av sitagliptin vist ytterligere reduksjon i HbA1c på 0,6 prosentenheter (6 mmol/mol) uten vektendring (5). Effekten hos pasienter med den alvorligste sykdommen, nemlig de som krever MDI, ble imidlertid ikke evaluert. I kombinasjon med metformin eller sulfonylurea har tilsetning av det GLP-1-analoge liraglutid, sammenlignet med tilsetning av sitagliptin, vist større reduksjoner i HbA1c og betydelig vektreduksjon (6). I en ukontrollert studie i klinisk praksis var tillegg av exanatid (n=22) eller liraglutid (n=43) til pasienter på insulinbehandling, hvor de fleste brukte MDI, assosiert med en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c med 1,0 prosentenheter (10 mmol) /mol), vektreduksjon på 7,1 kg og samtidig en gjennomsnittlig reduksjon i insulindose med 37 enheter (7). Ved baseline var pasientene generelt overvektige (gjennomsnittlig BMI 36 kg/m2), hadde dårlig glykemisk kontroll, gjennomsnittlig HbA1c på 8,9 % (74 mmol/mol) og insulindoser på 92 enheter. Antallet hypoglykemiske hendelser var lavt, behandlingstilfredsheten var høy og pasientene vurderte hypoglykemiske episoder til å være færre enn med insulinbehandling alene. Fra disse resultatene ser det ut til at det kan være en gunstig effekt assosiert med liraglutid når det legges til type 2 diabetespasienter på MDI; dette krever imidlertid bekreftelse i en randomisert klinisk studie. Dette spørsmålet er spesielt bekymringsfullt siden det foreløpig ikke finnes behandlingsalternativer for å redusere vekt og insulindoser og samtidig forbedre glykemisk kontroll for denne pasientgruppen som har mest avansert sykdom. Videre bruker mange klinikere i dag en terapeutisk strategi bestående av MDI som et endelig behandlingsalternativ, men mange pasienter når fortsatt ikke målet HbA1c og noen fortsetter til og med å ha svært dårlig glykemisk kontroll (7). Derfor er målet med denne studien å studere effekten på HbA1c ved tilsetning av liraglutid til MDI hos overvektige og overvektige pasienter med nedsatt glykemisk kontroll.

Den foreslåtte studien er en randomisert dobbeltblind studie i 24 uker, inkludert pasienter med type 2 diabetes og dårlig glykemisk kontroll til tross for at de ble behandlet med MDI i minst 6 måneder.

Målet er å studere effekten på HbA1c ved tilsetning av liraglutid til MDI hos overvektige eller overvektige pasienter med nedsatt glykemisk kontroll.

Studer legemiddelforberedelse

Novo Nordisk vil gi studiemedisin og behandlingskoder. Apoteket AB, Sverige, skal håndtere studiebehandlingslogistikk.

Stedsovervåking

Gothia Forum, Gøteborg, Sverige

Dataledelse

Gothia Forum vil levere eCRF-systemet som skal brukes i studien. Databehandling (inkludert randomiseringssystemet) og statistisk analyse vil bli utført av Statistiska Konsultgruppen, Gøteborg, Sverige.

Lab og kontinuerlig glukoseovervåking

Alle laboratorietester vil bli målt ved Forskningssenteret for laboratoriemedisin ved Karolinska Universitetssykehuset, Stockholm, Sverige.

DexCom G4 CGM-enheten vil bli brukt i 21 dager (7 dager i løpet av innkjøringsperioden, 7 dager i løpet av uke 12 ± 7 dager og 7 dager i løpet av de siste 2 ukene av forsøket) for blind overvåking av glukoseverdier.

Risiko-nytte vurdering

Tidligere publiserte observasjoner fra klinisk praksis (7) har vist at pasienter behandlet med flere daglige insulininjeksjoner (MDI) med samtidig tilsetning av liraglutid (off-label) reduserer HbA1c med ca. 10 mmol/mo (1 prosentenhet), reduserer vekten med 7 kg og reduserer insulindosen med 37 enheter (7). Disse pasientene var før behandlingen overvektige (BMI rundt 36), hadde HbA1c i gjennomsnitt 74 mmol/mol og insulindosene var på 92 enheter. Pasienter vurderte også hypoglykemier til å være færre når insulin ble kombinert med liraglutid enn når det ble brukt alene. Generelt rapporterte pasientene om forbedret livskvalitet.

Det er alltid en risiko for hypoglykemi under insulinbehandling uavhengig av eventuell ytterligere glukosesenkende behandling. Tidligere funn fra klinisk praksis (7) og at effekten av GLP-1 på insulinfrigjøring kun observeres under hyperglykemiske forhold (8) indikerer imidlertid at liraglutid sannsynligvis ikke fører til større økt risiko for hypoglykemier. Siden liraglutid har vært assosiert med reduksjon i kroppsvekt i tidligere kliniske studier (8), er det sannsynlig at en slik effekt også eksisterer hos individer behandlet med insulin.

Oppsummert er risikoen for bivirkninger eller uønskede reaksjoner ved kombinasjon av insulin og liraglutid trolig liten i forhold til den forbedrede hyperglykemiske kontrollen og vektreduksjonen som kan forekomme ved tilsetning av liraglutid hos type 2 diabetespasienter med basal- og prandial insulin.

Rasjonell

Flere daglige insulininjeksjoner (MDI) regnes som det mest avanserte behandlingsregimet hos pasienter med type 2 diabetes. Ved studiestart har alle pasienter blitt behandlet med MDI i minst 6 måneder, men lider fortsatt av dårlig glykemisk kontroll. Pasientene som er inkludert er også overvektige eller overvektige. Det er derfor viktig å vurdere om denne pasientgruppen har en gunstig effekt, på glykemisk kontroll og vektreduksjon, ved å tilsette liraglutid, siden liraglutid har vist slike gunstige effekter i kombinasjon med orale glukosesenkende legemidler.

I tillegg har gunstige effekter av liraglutid blitt observert når det brukes off-label i kombinasjon med insulin i klinisk praksis (7).

Design

Dette er en dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie med parallellgruppedesign. Studien involverer 120 pasienter ved 15 helsesentre i Sverige og inkluderer 10 besøk over 26 uker.

Behandlinger

Studiemedisinen vil være liraglutid som inkluderer 3 forskjellige doser: 0,6 mg, 1,2 mg og 1,8 mg. Liraglutid vil bli titrert til 1,8 mg ved å øke dosen hver uke. Siden forsøkspersoner vil ha upassende glykemisk kontroll (større enn eller lik 7,5 %=58 mmol/mol HbA1c), vil det ikke bli foretatt noen generell reduksjon i insulindoser, men hvis glukosekurver i løpet av innkjøringsperioden viser klart lavere gjennomsnittlige glukosenivåer enn de tilsvarende HbA1c 7,5 %=58 mmol/mol eller er godt kontrollert før visse måltider, vil insulinjusteringer midlertidig vurderes under titreringsfasen av liraglutid/placebo.

Liraglutid vil være tilgjengelig i en konsentrasjon på 6,0 mg/ml og leveres i en 3 ml engangspenninjektor. Placebo leveres i en identisk engangspenninjektor.

Randomisering

Etter en innkjøringsperiode på maksimalt 60 dager vil pasientene randomiseres til å motta enten 0,6 mg liraglutid eller 0,6 mg placebo. Novo Nordisk vil levere (kodede) medisinpenner og tilhørende kodeliste. Ingen studiepersonell annet enn en utpekt dataansvarlig ansvarlig for å sette opp randomisering vil ha tilgang til den fullstendige kodelisten før studieblinden er brutt. Apoteket AB/farmaci skal ivareta studiebehandlingslogistikk.

Minimering (optimal tildeling) ved hjelp av et sentralisert websystem (håndteres av Statistiska Konsultgruppen) vil bli benyttet for randomisering. Ved randomisering vil hvert forsøksperson bli tildelt en randomiseringskode som (blindt) representerer behandlingen (liraglutid eller placebo) som pasienten er randomisert til. Pasienten vil også bli tildelt en unik og anonym Subject ID.

Å bryte blinden

Studien er dobbeltblindet. Randomiseringskodene vil ikke bli brutt før siste forsøkspersons siste besøk og når alle studiedata er samlet, blir studiedatabasen renset og erklært låst. Apoteket AB/farmaci vil være ansvarlig for å føre den fullstendige randomiseringslisten.

Koden for et bestemt emne kan bli ødelagt i en medisinsk nødsituasjon. Apoteket/farmaci er utstyrt med 24 timers akutttelefontjeneste ved behov for brudd på blinde hos en enkelt pasient.

Telefonnummer:

Hverdager 08.30-16.00: 040-33 26 74. Eventuelt annet tidspunkt: 040-331000 - be om nødtelefontjeneste.

Emnet bør trekkes fra studien ved kodebrudd, men inkluderes i sikkerhetspopulasjonen i de statistiske analysene.

Varighet

Forventet varighet av forsøkspersonens deltakelse er omtrent 32 uker (maksimalt 60 dager innkjøring og 24 uker oppfølging etter randomisering).

Studiepopulasjon

Studien vil omfatte 120 pasienter ved 15 sentre i Sverige. Pasienter som krever MDI og som ikke bruker andre diabetesmedisiner unntatt metformin vil bli rekruttert og inkludert i studien etter å ha mottatt muntlig og skriftlig informasjon om studien og gitt informert samtykke og oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene. Studiepopulasjonen vil bli identifisert blant diabetiske poliklinikker ved sykehus og vil bli rekruttert på fellesskapsbasis og i kommunikasjon med primærleger.

Den skriftlige informasjonen vil inkludere objekter og formål med studien, risikoer og fordeler, og en detaljert beskrivelse av hendelsene under studien. Pasienten vil få mulighet til å stille ytterligere spørsmål ved første klinikkbesøk. Pasientene vil bli randomisert 1:1 til liraglutid eller placebo. Randomiseringskoder vil bli tildelt strengt sekvensielt ettersom forsøkspersonene er kvalifisert for randomisering. Hvis en forsøksperson avbryter deltakelsen i studien, kan hans/hennes påmeldings-/emnenummer ikke gjenbrukes. Frafall (forventet å være ~5%) vil ikke bli erstattet.

Studiestoppkriterier

Sponsoren/etterforskeren kan når som helst av medisinske årsaker bestemme seg for å stoppe forsøket eller deler av forsøket. Videre kan produsentene av studiemedikamentene trekke tilbake produktene sine, noe som kan føre til at hele studien kan bli avbrutt.

Hvis en studie avsluttes eller suspenderes for tidlig, bør etterforskeren umiddelbart informere pasientene og sørge for passende behandling og oppfølging. Videre bør etterforskeren umiddelbart informere den etiske komiteen og gi en detaljert skriftlig forklaring. Reguleringsmyndigheten bør informeres i henhold til nasjonale forskrifter.

Frafall

Pasienter som dropper ut av studien eller mottar redningsterapi skal bes om oppfølging ved et ekstra besøk. HbA1c, FPG, C-peptid, pro-insulin, amylase, lipase, levertransaminaser, kreatinin, kalsitonin, fastende blodlipider, adiponectin, sensitiv CRP, apolipoproteiner, vekt, blodtrykk, insulindose, midje-hofte-forhold, abdominal sagittal diameter , samtidige medisiner og behandlingstilfredshet skal kontrolleres. Det vil bli tatt blodprøver til biobank. Insulindoser og andre medisiner registrert. Ved frafall skal årsaken registreres. Vedrørende redningsterapi skal variablene ovenfor kontrolleres om mulig før redningsterapi gis.

Undersøkende produkt og behandling av emner

Prøveproduktet vil bli dispensert til hvert individ etter behov i henhold til behandlingsgruppen. Det sentraliserte nettrandomiseringssystemet vil tildele prøveproduktet Dispensing Unit Number (DUN) til forsøkspersonen ved randomiseringsbesøket. Riktig DUN må dispenseres til forsøkspersonen.

Etterforskeren må sikre tilgjengelighet av riktige lagringsforhold og registrere og evaluere temperaturen (minst hver arbeidsdag). Lagringsanlegg bør kontrolleres ofte. Det skal føres logg for å dokumentere temperaturen.

Studiet er planlagt i 24 uker og i tillegg en innkjøringsperiode på maksimalt 60 dager. Kapillære glukoseverdier vil bli målt før hvert måltid og 1,5-2 timer etter måltider 2 dager i løpet av den 60-dagers innkjøringsperioden, 2 dager per uke i løpet av de første 3 ukene av forsøket og 2 dager i løpet av de siste 2 ukene. rettssaken. Kapillære glukosekurver utført i løpet av innkjøringsperioden og de to siste ukene av studien vil alltid bli målt etter uken med CGM for ikke å forstyrre tolkningen av CGM-data. Contour XT SMBG-måleren (Bayer) skal brukes til kapillære glukosemålinger under studien. SMBG-måleren skal kontrolleres ved eash-besøk før oppstart av CGM, dvs. i innkjøringsperioden, uke 12 (+- 7 dager) og uke 23-24. Kalibrering vil bli utført i henhold til produsentens standarder. SMBG-måleren skal introduseres ved besøk 4. I løpet av 7 dager av innkjøringsperioden, 7 dager i uke 12 ± 7 dager og 7 dager av de 2 siste ukene i studien, vil CGM med DexCom 4G bli brukt. CGM bør tas i 7 dager, men minimum 5 dager er akseptabelt. Hvis det eksisterer en kortere periode, skal en ny sensor settes for å få data i totalt 7 dager (en total periode på 5 dager er akseptabelt). Etterforskere vil anbefale pasienter å måle 3-4 glukoseverdier per dag før måltider og ved sengetid daglig i henhold til kliniske retningslinjer for potensielt justering av insulindoser, kosthold eller fysisk aktivitet.

Liraglutid/placebo vil bli administrert med 0,6 mg den første uken, 1,2 mg den andre uken og 1,8 mg den tredje uken og videre. Doseøkningsperioder kan forlenges basert på pasientens toleranse for prøveproduktet. Dersom pasienten ikke tåler 1,8 mg liraglutid/placebo på grunn av bivirkninger, skal dosen reduseres til 1,2 mg liraglutid/placebo. Tilsvarende, dersom 1,2 mg liraglutid/placebo ikke tolereres, skal 0,6 mg liraglutid/placebo brukes.

Siden forsøkspersoner vil ha upassende glykemisk kontroll (større enn eller lik 7,5 %=58 mmol/mol i HbA1c), vil ingen generell reduksjon i insulindoser bli foretatt. Glukoseprofiler i løpet av innkjøringsperioden skal imidlertid vurderes av klinikeren. I følgende tilfeller vil legen vurdere å ta følgende tiltak når liraglutid tilsettes:

A) Hvis pasienten har et gjennomsnittlig glukosenivå lavere enn 8,5 mmol/l, bør legen vurdere å redusere den totale insulindosen med 10 %-20 % ved tilsetning av liraglutid 0,6 mg B) Hvis glukosenivået før et bestemt måltid er godt kontrollert ( mindre enn 7 mmol/l) legen bør vurdere å redusere måltidsinsulindosen administrert ved forrige måltid med 10 %-20 % ved tilsetning av liraglutid 0,6 mg. Hvis hypoglykemi på dagtid har oppstått, skal en større enn 20 % reduksjon i insulindosen ved forrige måltid vurderes ved tilsetning av liraglutid 0,6 mg.

C) Hvis fastende glukose er 5,0-7,0 mmol/l skal basalinsulin reduseres med 20%-30% ved tilsetning av liraglutid 0,6 mg.

D) Hvis fastende glukose er mindre enn 5 mmol/l eller nattlig hypoglykemi har oppstått i løpet av innkjøringsperioden skal basalinsulin reduseres med 20 %-40 %. Nye evalueringer med glukosemålinger i løpet av 4-5 dager skal utføres for å bekrefte at FPG er større enn 5 mmol/l og ingen ny nattlig hypoglykemi eksisterer før tilsetning av liraglutid. En ny vurdering i henhold til punkt A)-D) skal deretter utføres fra de nye glukoseverdiene ved tilsetning av liraglutid.

Ved økning av liraglutid fra 0,6 mg til 1,2 mg samt fra 1,2 mg til 1,8 mg, skal tilsvarende handlinger som punkt A-D ovenfor vurderes basert på glukoseverdier og hypoglykemier i løpet av forrige uke.

Etter titrering av liraglutid/placebo til 1,8 mg hos pasienter hvor insulindosene på et hvilket som helst stadium er redusert, vil insulindosene økes til de opprinnelige dosene er nådd. Imidlertid vil titreringen bli stoppet, dvs. insulindosene vil ikke titreres til de opprinnelige dosene, hvis glukosenivåene på et hvilket som helst stadium i fasen med økende doser allerede er i mål. For eksempel, hvis gjennomsnittlig glukosenivå før et bestemt måltid er mindre enn 7 mmol/l etter tilsetning av liraglutid/placebo 1,8 mg, vil insulindosen før forrige måltid ikke økes selv om dosen er redusert. Tilsvarende, hvis gjennomsnittlig FPG er mindre enn 7,0 mmol/l, vil basal insulindosen ikke økes selv om den er redusert.

Den totale insulindosen skal ikke titreres høyere enn den opprinnelige totale insulindosen på noe tidspunkt i løpet av studien, bortsett fra hvis redningsbehandling er nødvendig. Diabetespedagogen eller -legen vil ha regelmessig telefonkontakt med pasienten i den innledende perioden når liraglutid titreres og for evt. justering av insulindoser. Ved 6, 12 og 18 ukers oppfølgingsbesøk og andre kontakter med pasienten, f.eks. telefonkontakter, kan insulindosene økes hos pasienter med lavere insulindose enn den opprinnelige insulindosen før randomisering så lenge glukosenivåene da ikke er i mål (mindre enn 7,0 mmol/l fastende eller før måltid). Insulindosene skal imidlertid ikke økes høyere enn de opprinnelige dosene, bortsett fra dersom redningsbehandling gjennomføres. Ved daglig aktivitet vil pasienten fortsette å justere måltidsinsulindoser på samme måte som tidligere utført i klinisk praksis.

Redningskriterier

Hvis de fastende selvmålte plasmaglukoseverdiene (fastende SMPG) tatt på tre separate dager eller hvis noen av FPG-prøvene analysert av sentrallaboratoriet overskrider grensen på 15,5 mmol/l fra baseline til uke 12 eller 13,5 mmol/l fra uke 12 til uke 24, bør forsøkspersonen innkalles til uplanlagt besøk så snart som mulig. Det neste planlagte besøket bør ikke ventes. En bekreftende FPG bør innhentes og analyseres av sentrallaboratoriet. Hvis denne FPG overskrider de ovenfor beskrevne verdiene, og det ikke er diagnostisert noen behandlingsbar interkurrent årsak til hyperglykemien (f. overholdelse av liraglutid/placebo, manglende insulindose om kvelden, infeksjon), bør pasienten få redningsbehandling.

Redningsterapi er definert som en økning av den totale insulindosen over den opprinnelige totale insulindosen (dvs. total insulindose ved baseline, ved randomisering).

Det skal bemerkes at redningsbehandling IKKE gis hvis den totale insulindosen ble redusert i utgangspunktet i forsøket og den totale insulindosen økes av legen på grunn av FPG over terskelverdiene, men ikke høyere enn den totale opprinnelige insulindosen. Redningsterapi vil heller ikke eksistere hvis en pasient øker den totale insulindosen på et hvilket som helst tidspunkt over den totale opprinnelige insulindosen ved f.eks. selvjusteringer av insulindoser ved måltider i daglig aktivitet.

Andre medisiner, som anses nødvendig for forsøkspersonens sikkerhet og velvære, kan gis etter utrederens skjønn. Medisiner foreskrevet før studiestart bør fortrinnsvis forbli uendret i studieperioden med mindre endringer gjøres av sikkerhetsmessige årsaker.

Prosedyrer for overvåking av emneoverholdelse

Overholdelse og overholdelse av protokollen vil bli kontrollert ved hver kontakt med pasienten.

Emneoverholdelse vil bli vurdert av DMG som overvåker ansvarlighet. Den ubrukte mengden av prøveproduktet vil bli vurdert mot den dispenserte mengden, og i tilfelle avvik må forsøkspersonene spørres om samsvar.

Den enkelte delegert av etterforskeren skal holde oversikt over alle mottatte, brukte, delvis brukte og ubrukte prøveprodukter og, hvis mulig, all tom emballasje. Dette skal dokumenteres godt. Brukte, delvis brukte og ubrukte prøveprodukter og tom emballasje skal lagres atskilt fra ikke-tildelte prøveprodukter. Brukte, delvis brukte og ubrukte prøveprodukter må oppbevares til monitoren har utført legemiddelansvar.

Destruksjon av prøveprodukter vil bli utført i samsvar med lokal lovgivning og registrert på et destruksjonsskjema.

Liraglutid/Placebo

Ikke i bruk: Liraglutid/placebo-penninjektoren må oppbevares i kjøleskap ved en temperatur mellom +2°C og +8°C. Hold deg unna kjøleelementet. Må ikke fryses og ikke brukes hvis den har vært frossen.

I bruk: Etter første åpning kan liraglutid/placebo-penninjektoren oppbevares i én måned ved temperaturer under +30°C eller i kjøleskap mellom +2°C og +8°C.

Liraglutid/placebo-penninjektoren må beskyttes mot alle lyskilder, og pennehetten bør holdes på når pennen ikke er i bruk. Liraglutid/placebo bør ikke brukes hvis det ikke virker klart og fargeløst.

Ved feil oppbevaring må etterforskeren eller stedets personale kontakte Novo Nordisk uten forsinkelse. Prøveprodukt(er) må settes på vent og ikke utleveres til forsøkspersonene før varslet av Novo Nordisk.

Personen delegert av etterforskeren må holde oversikt over alle mottatte, brukte, delvis brukte og ubrukte prøveprodukter og, hvis mulig, all tom emballasje, ved å bruke legemiddelansvarlighetsmodulen i det sentraliserte websystemet. Ingen prøveprodukt skal utleveres til personer som ikke er registrert i prøven.

Retur(e) prøveprodukt(er) (brukt, delvis brukt eller ubrukt og om mulig tomt emballasje) skal lagres atskilt fra ikke-tildelt prøveprodukt(er). Destruksjon av prøveprodukter vil bli utført i henhold til lokale lover og vil bli registrert på et destruksjonsskjema, som må undertegnes av personen som er ansvarlig for destruksjonen.

Standardiserte prosedyrer for administrasjon av spørreskjemaer

Spørreskjemaene vil bli fylt ut på studiestedet. Pasientene bør få sitte alene i et rimelig rolig miljø for å svare på spørsmålene. Det vil bli lagt vekt på at pasientene fyller ut spørreskjemaene før kliniske målinger og før lege møter. Spørreskjema bør besvares av pasienten selv alene, dog vil sykepleier/assistent bli informert om å hjelpe pasientene med å fylle ut spørreskjemaene ved behov, dog uten å påvirke pasientenes svar. Sikre pasientens konfidensialitet. Studiesykepleier/-assistent bør sjekke spørreskjemaene for fullstendighet. Hovedetterforskeren vil sørge for at det gis passende opplæring som er relevant for studien

Prøveprosedyrer

Innkjøringsperiode

Hensikten med innkjøringsperioden er å kontrollere glukoseverdier som grunnlag for mulige insulinjusteringer og å utføre CGM før randomisering. Blindet CGM vil bli utført i løpet av 1 uke av den 60-dagers innkjøringsperioden. Kapillære glukoseverdier før måltider og 1,5 time etter måltider vil bli målt i løpet av minst 2 dager, etter CGM-perioden. Behandlingstilfredshet (DTSQs) vil bli kontrollert, fortrinnsvis før oppstart av CGM, siden CGM kan påvirke behandlingstilfredsheten.

Randomiseringsbesøk

Glukoseprofiler og hypoglykemier under innkjøringsperioden vil bli kontrollert for å vurdere om insulinreduksjoner skal utføres (se pkt. 8.2 Titreringsalgoritme).

Ved randomiseringsbesøket vil følgende variabler bli målt før randomisering og blodprøver vil bli sendt til Forskningssenteret for laboratoriemedisin ved Karolinska Universitetssykehuset. Alle blodprøver anbefales å være fastende for å lette logistikken siden flere tester krever fasteforhold.

• Systolisk og diastolisk blodtrykk etter minst 5 minutters hvile i sittende stilling med passende mansjettstørrelse
• HbA1c og fastende glukose
• Amylase, lipase, kreatinin, levertransaminaser
• Fastende blodlipider (triglyserider, total-, HDL- og LDL-kolesterol), fastende apolipoproteiner
• Vekt
• Midje-hofte-forhold og abdominal sagittal diameter
• Type insulin og doser av insulin og metformin
• AE, SAE og hypoglykemi
• Adiponectin, sensitiv CRP
• GAD-antistoffer, kalsitonin, amylase, lipase
• Fastende C-peptid og fastende pro-insulin
• Biobankprøver
• Type insulin, doser av insulin og doser av metformin registrert.
• Andre typer medisiner registrert
• En morgenurinprøve av albuminuri/kreatinin-ratio vil bli målt med lokal laboratorieanalyse enten ved inklusjons-/eksklusjonsbesøk eller ved randomiseringsbesøk.

Nettrandomisering vil bli utført med minimering (optimal allokering) til liraglutid eller placebo i 1:1-forhold.

Telefonkontakter

Diabetespedagogen eller legen vil ha telefonkontakt med pasienten som følger:

• Dagen etter oppstart av liraglutid/placebo
• En av de 2 dagene før økning av liraglutid/placebo til 1,2 mg
• Dagen etter økningen til 1,2 mg
• En av de to dagene før økning av liraglutid/placebo til 1,8 mg
• Dagen etter økning av liraglutid til 1,8 mg
• En uke etter økningen av liraglutid/placebo til 1,8 mg

Hyppigere telefonkontakter i løpet av de første ukene eller senere i studien vil bli tatt, avhengig av beslutningen til diabetespedagogen eller legen om nødvendig for den enkelte pasient.

Ved hver telefonkontakt vil insulinjusteringer bli vurdert i henhold til spesifiserte algoritmer, dvs.:

• hvis hypoglykemi eksisterer
• Hvis glukoseverdiene er godt kontrollert før titrering av liraglutid/placebo

Hos pasienter hvor insulindosene reduseres på et hvilket som helst stadium under titreringen av liraglutid, skal det tas regelmessige telefonkontakter hver 3.-4. dag etter titrering av liraglutid/placebo til 1,8 mg. Insulindosene vil deretter økes til de opprinnelige insulindosene er nådd. Økningen av insulindoser vil stoppes på et lavere nivå tidligere før opprinnelige doser nås hvis glukosenivåene allerede er på mål.

Kliniske besøk

Kliniske besøk vil bli utført i uke 6, 12, 18 og 24. Besøk i uke 6, 12 og 18

Ved 6 ukers oppfølgingsbesøk (± 7 dager), 12 ukers oppfølgingsbesøk (± 7 dager) og 18 uker (± 7 dager) oppfølgingsbesøk vil følgende variabler bli målt:

• Systolisk og diastolisk blodtrykk etter minst 5 minutters hvile i sittende stilling med passende mansjettstørrelse
• HbA1c, Fastende plasmaglukose sendt til sentrallaboratorium
• Vekt
• Type insulin og doser insulin og doser metformin
• AE, SAE og hypoglykemi
• Endringer til samtidig medisinering
• Prøvevaredispensering
• Ved uke 12: blodlipider, lipase, amylase, levertransaminaser, kreatinin, kalsitonin og biobankprøver sendt til sentrallaboratorium. Midje-hofteforhold og abdominal sagittal diameter skal måles.

Uke 12 ± 7 dager

• Blindet CGM vil bli utført i løpet av 1 uke.
• Behandlingstilfredshet (DTSQs) vil bli evaluert, fortrinnsvis før CGM siden CGM kan påvirke behandlingstilfredsheten.

To siste uker (uke 23-24)

• Blindet CGM vil bli utført i løpet av 7 dager. Kapillære glukoseverdier målt før og 1,5 time etter måltider i løpet av 2 dager.
• Behandlingstilfredshet (DTSQs og DTSQc) vil bli utført, fortrinnsvis før CGM siden CGM kan påvirke behandlingstilfredsheten.

Uke 24

Ved de siste 24 ukers oppfølgingsbesøk (± 7 dager) vil følgende variabler bli målt (alle blodprøver sendt til sentrallaboratoriet):

• Fysisk undersøkelse
• Systolisk og diastolisk blodtrykk etter minst 5 minutters hvile i sittende stilling
• HbA1c og fastende plasmaglukose
• Fastende blodlipider (triglyserider, total-, HDL- og LDL-kolesterol) og apolipoproteiner
• Vekt
• Midje-hofte-forhold og abdominal sagittal diameter
• Sensitiv CRP, adiponectin, levertransaminaser, kreatinin, kalsitonin, lipase og amylase
• Type insulin og doser av insulin og metformin
• AE, SAE og hypoglykemi
• Endringer til samtidig medisinering
• Fastende C-peptid og fastende pro-insulin
• Biobankprøver
• En morgenurinprøve av albuminuri/kreatinin-forhold vil bli målt med lokal laboratorieanalyse.

Hypoglykemier

Hypoglykemier vil bli definert i henhold til de generelle retningslinjene fra American Diabetes Association for definisjoner av hypoglykemier i studiemiljøer (9). Hypoglykemier vil deles inn i dokumenterte symptomatiske hypoglykemier, dokumenterte asymptomatiske hypoglykemier og alvorlige hypoglykemier. Pasienter vil bli informert om typiske symptomer på hypoglykemi og få diabetesdagbok for registrering av glukoseverdier, tegn på hypoglykemi og restitusjon etter symptomer etter inntak av karbohydrater. Frekvensen av hypoglykemi med glukoseverdier under 3,0 mmol/l og 4,0 mmol/l vil begge bli brukt som endepunkter. Alvorlige hypoglykemier vil også bli registrert i diabetesdagboken. Hvis det oppstår en alvorlig hypoglykemi, bør den ansvarlige legen for pasienten informeres så snart som mulig. Følgende parametere for hypoglykemi vil bli registrert i samsvar med retningslinjer for studiedesign fra American Diabetes Association:

• Antall dokumenterte symptomatiske hypoglykemier (PG mindre enn 4,0 mmol/l).
• Antall dokumenterte asymptomatiske hypoglykemier (PG mindre enn 4,0 mmol/l).
• Antall symptomatisk og asymptomatisk dokumentert hypoglykemi med PG mindre enn 3,0 mmol/l vil også bli registrert.
• Antall glukoseverdier registrert av CGM under henholdsvis 3,0 mmol/l og 4,0 mmol/l.
• Antall alvorlige hypoglykemier.

Pasienter skal informeres om symptomene på hypoglykemi og bes om umiddelbart å utføre en fingerstikk-glukosemåling hvis det oppstår symptomer som kan være relatert til hypoglykemi, men for å unngå forsinkelser i behandlingen av disse symptomene.

Fullt analysesett (ITT-populasjon) Det fullstendige analysesettet (ITT-populasjon) består av alle randomiserte pasienter som har mottatt minst én dose studiemedisin og har minst én oppfølgingsmåling.

Primær effektanalyse Primær effektanalyse vil være endring i HbA1c fra baseline til 24 ukers oppfølging mellom de to behandlingsgruppene ved bruk av analyse av kovarians (ANCOVA) med HbA1c ved baseline som kovariat på hele analysesettet (ITT-populasjon), to- sidetest på signifikansnivå 0,05. Hvis HbA1c fra 24 ukers oppfølging mangler, vil prinsippet om siste observasjon fremføres (LOCF) fra 6, 12 og 18 uker bli brukt. Alle målinger oppnådd etter redningsbehandling bør utelukkes i alle effektanalyser.