Zugabe von Liraglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit mehreren täglichen Insulininjektionen behandelt werden

Hintergrund

Patienten mit Typ-2-Diabetes werden in der Regel mit Metformin und einer Diät als Erstlinientherapie behandelt (1). In Schweden werden Sulfonylharnstoffe im Allgemeinen als nächste Behandlungsoption empfohlen, da sie kostengünstig sind und nachweislich Diabetes-Komplikationen reduzieren (2). Die nächste Therapielinie umfasst die Zugabe von Basalinsulin oder vorgemischtem Insulin. Als letzten Schritt sind mehrfache tägliche Insulininjektionen mit Basal- und Prandialinsulin zum Standard geworden, wenn die Blutzuckerkontrolle nicht den Zielvorgaben entspricht. Fettleibigkeit ist eine weitere komorbide Erkrankung in dieser Bevölkerungsgruppe (3). Die 1998 veröffentlichte United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), die bahnbrechende Studie, die die Bedeutung der Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes belegt, zeigte, dass eine Insulintherapie (hauptsächlich Basalinsulin allein) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einer erheblichen Gewichtszunahme einhergeht (4). ). MDI führt im Allgemeinen zu einer noch stärkeren Gewichtszunahme. Heutzutage gibt es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Typ-2-Diabetes unter MDI und schlechter Blutzuckerkontrolle.

Bei Patienten mit Basal-, Intermediat- oder vorgemischtem Insulin zeigte die Zugabe von Sitagliptin eine weitere Senkung des HbA1c um 0,6 Prozenteinheiten (6 mmol/mol) ohne Gewichtsveränderung (5). Allerdings wurde die Wirkung bei Patienten mit der schwersten Erkrankung, nämlich solchen, die MDI benötigten, nicht untersucht. In Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff zeigte sich bei der Zugabe des GLP-1-Analogs Liraglutid im Vergleich zur Zugabe von Sitagliptin eine stärkere Senkung des HbA1c und eine deutliche Gewichtsreduktion (6). In einer unkontrollierten Studie in der klinischen Praxis war die Zugabe von Exanatid (n=22) oder Liraglutid (n=43) bei Patienten unter Insulintherapie, von denen die meisten MDI einnahmen, mit einer durchschnittlichen Senkung des HbA1c um 1,0 Prozenteinheiten (10 mmol) verbunden /mol), eine Gewichtsreduktion um 7,1 kg und gleichzeitig eine mittlere Reduzierung der Insulindosis um 37 Einheiten (7). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Allgemeinen fettleibig (durchschnittlicher BMI 36 kg/m2), hatten eine schlechte Blutzuckerkontrolle, einen mittleren HbA1c-Wert von 8,9 % (74 mmol/mol) und Insulindosen von 92 Einheiten. Die Anzahl hypoglykämischer Ereignisse war gering, die Zufriedenheit mit der Behandlung hoch und die Patienten bewerteten hypoglykämische Episoden als seltener als bei alleiniger Insulintherapie. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass Liraglutid möglicherweise eine positive Wirkung hat, wenn es Patienten mit Typ-2-Diabetes, die MDI erhalten, verabreicht wird. Dies bedarf jedoch einer Bestätigung in einer randomisierten klinischen Studie. Diese Frage ist besonders besorgniserregend, da es derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten zur Gewichtsreduktion und Insulindosis bei gleichzeitiger Verbesserung der Blutzuckerkontrolle für diese Patientengruppe mit am weitesten fortgeschrittener Erkrankung gibt. Darüber hinaus verwenden viele Ärzte heutzutage eine Therapiestrategie, die aus MDI als letzte Behandlungsoption besteht, aber viele Patienten erreichen den HbA1c-Zielwert immer noch nicht und einige haben sogar weiterhin eine sehr schlechte Blutzuckerkontrolle (7). Ziel dieser Studie ist es daher, die Wirkung auf HbA1c bei Zugabe von Liraglutid zu MDI bei übergewichtigen und fettleibigen Patienten mit eingeschränkter Blutzuckerkontrolle zu untersuchen.

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine randomisierte Doppelblindstudie über 24 Wochen, an der Patienten mit Typ-2-Diabetes und schlechter Blutzuckerkontrolle teilnehmen, obwohl sie mindestens 6 Monate lang mit MDI behandelt wurden.

Ziel ist es, die Wirkung auf HbA1c bei Zugabe von Liraglutid zu MDI bei übergewichtigen oder adipösen Patienten mit eingeschränkter Blutzuckerkontrolle zu untersuchen.

Studieren Sie die Arzneimittelzubereitung

Novo Nordisk stellt Studienmedikamente und Behandlungscodes zur Verfügung. Apoteket AB, Schweden, wird sich um die Logistik der Studienbehandlung kümmern.

Standortüberwachung

Gothia Forum, Göteborg, Schweden

Datenmanagement

Das Gothia Forum stellt das eCRF-System zur Verfügung, das in der Studie verwendet werden soll. Das Datenmanagement (einschließlich des Randomisierungssystems) und die statistische Analyse werden von Statistiska Konsultgruppen, Göteborg, Schweden, durchgeführt.

Labor- und kontinuierliche Glukoseüberwachung

Alle Labortests werden im Forschungszentrum für Labormedizin am Karolinska-Universitätskrankenhaus in Stockholm, Schweden, gemessen.

Das DexCom G4 CGM-Gerät wird 21 Tage lang (7 Tage während der Einlaufphase, 7 Tage in Woche 12 ± 7 Tage und 7 Tage während der letzten 2 Wochen des Versuchs) zur verblindeten Überwachung der Glukosewerte verwendet.

Risiko-Nutzen-Bewertung

Früher veröffentlichte Beobachtungen aus der klinischen Praxis (7) haben gezeigt, dass bei Patienten, die mit mehreren täglichen Insulininjektionen (MDI) und gleichzeitiger Zugabe von Liraglutid (Off-Label) behandelt werden, der HbA1c um etwa 10 mmol/Monat (1 Prozenteinheit) sinkt und das Gewicht sinkt um 7 kg und verringert die Insulindosis um 37 Einheiten (7). Diese Patienten waren vor der Behandlung übergewichtig (BMI etwa 36), hatten einen HbA1c-Wert von durchschnittlich 74 mmol/mol und die Insulindosen lagen bei 92 Einheiten. Die Patienten bewerteten Hypoglykämien außerdem als geringer, wenn Insulin mit Liraglutid kombiniert wurde, als wenn es allein angewendet wurde. Im Allgemeinen berichteten die Patienten über eine verbesserte Lebensqualität.

Unabhängig von einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Therapie besteht während der Insulintherapie immer das Risiko einer Hypoglykämie. Bisherige Erkenntnisse aus der klinischen Praxis (7) und die Tatsache, dass die Wirkung von GLP-1 auf die Insulinfreisetzung nur unter hyperglykämischen Bedingungen beobachtet wird (8), deuten jedoch darauf hin, dass Liraglutid wahrscheinlich nicht zu einem erheblich erhöhten Risiko für Hypoglykämien führt. Da Liraglutid in früheren klinischen Studien mit einer Verringerung des Körpergewichts in Verbindung gebracht wurde (8), ist es wahrscheinlich, dass ein solcher Effekt auch bei mit Insulin behandelten Personen besteht.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Risiko von Nebenwirkungen oder unerwünschten Reaktionen bei der Kombination von Insulin und Liraglutid im Verhältnis zu der verbesserten hyperglykämischen Kontrolle und Gewichtsreduktion, die bei der Zugabe von Liraglutid bei Typ-2-Diabetikern mit Basal- und Prandialinsulin auftreten kann, wahrscheinlich gering ist.

Rational

Mehrfache tägliche Insulininjektionen (MDI) gelten als das fortschrittlichste Behandlungsschema bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Bei Studienbeginn wurden alle Patienten seit mindestens 6 Monaten mit MDI behandelt, litten jedoch immer noch unter einer schlechten Blutzuckerkontrolle. Die eingeschlossenen Patienten sind auch übergewichtig oder fettleibig. Daher ist es wichtig zu bewerten, ob diese Patientengruppe durch die Zugabe von Liraglutid eine positive Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle und Gewichtsreduktion hat, da Liraglutid in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Medikamenten solch positive Wirkungen gezeigt hat.

Darüber hinaus wurden positive Wirkungen von Liraglutid bei Off-Label-Anwendung in Kombination mit Insulin in der klinischen Praxis beobachtet (7).

Design

Dies ist eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit Parallelgruppendesign. Die Studie umfasst 120 Patienten in 15 Gesundheitszentren in Schweden und umfasst 10 Besuche über 26 Wochen.

Behandlungen

Das Studienmedikament wird Liraglutid sein, das drei verschiedene Dosierungen umfasst: 0,6 mg, 1,2 mg und 1,8 mg. Liraglutid wird durch wöchentliche Dosiserhöhung auf 1,8 mg titriert. Da bei den Probanden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle vorliegt (größer oder gleich 7,5 % = 58 mmol/mol HbA1c), erfolgt keine allgemeine Reduzierung der Insulindosen, wenn jedoch die Glukosekurven während der Einlaufphase deutlich niedrigere mittlere Glukosewerte als diese aufweisen B. einem HbA1c von 7,5 % = 58 mmol/mol entsprechen oder vor bestimmten Mahlzeiten gut kontrolliert werden, werden vorübergehende Insulinanpassungen während der Titrationsphase von Liraglutid/Placebo in Betracht gezogen.

Liraglutid wird in einer Konzentration von 6,0 mg/ml erhältlich sein und in einem 3-ml-Einweg-Peninjektor geliefert. Placebo wird in einem identischen Einweg-Pen-Injektor geliefert.

Randomisierung

Nach einer Einlaufphase von maximal 60 Tagen werden die Patienten randomisiert und erhalten entweder 0,6 mg Liraglutid oder 0,6 mg Placebo. Novo Nordisk stellt (codierte) Medikamentenstifte und die zugehörige Codeliste zur Verfügung. Kein anderes Studienpersonal als ein benannter Datenmanager, der für die Einrichtung der Randomisierung verantwortlich ist, hat Zugriff auf die vollständige Codeliste, bis die Studienblindheit aufgehoben wird. Apoteket AB/farmaci wird sich um die Logistik der Studienbehandlung kümmern.

Für die Randomisierung wird eine Minimierung (optimale Zuteilung) mithilfe eines zentralen Websystems (verwaltet von Statistiska Konsultgruppen) verwendet. Bei der Randomisierung wird jedem Probanden ein Randomisierungscode zugewiesen, der (blind) die Behandlung (Liraglutid oder Placebo) darstellt, der der Patient randomisiert zugeteilt wird. Dem Patienten wird außerdem eine eindeutige und anonyme Probanden-ID zugewiesen.

Blind brechen

Die Studie ist doppelblind. Die Randomisierungscodes werden erst beim letzten Besuch des letzten Probanden gebrochen und wenn alle Studiendaten erfasst sind, wird die Studiendatenbank bereinigt und für gesperrt erklärt. Apoteket AB/farmaci ist für die Führung der vollständigen Randomisierungsliste verantwortlich.

Der Code für ein bestimmtes Thema kann in einer medizinischen Notfallsituation gebrochen werden. Apoteket/farmaci verfügt über einen 24-Stunden-Notrufdienst für den Fall, dass ein einzelner Patient blind werden muss.

Telefonnummer:

Werktags 08.30-16.00 Uhr: 040-33 26 74. Zu jeder anderen Zeit: 040-331000 – fragen Sie nach dem Notrufdienst.

Der Proband sollte im Falle eines Codebruchs aus der Studie ausgeschlossen werden, aber in die Sicherheitspopulation der statistischen Analysen einbezogen werden.

Dauer

Die erwartete Dauer der Teilnahme der Probanden beträgt ungefähr 32 Wochen (maximal 60 Tage Einlauf und 24 Wochen Nachbeobachtung nach der Randomisierung).

Studienpopulation

An der Studie werden 120 Patienten in 15 Zentren in Schweden teilnehmen. Patienten, die MDI benötigen und keine anderen Diabetesmedikamente außer Metformin einnehmen, werden rekrutiert und in die Studie aufgenommen, nachdem sie mündliche und schriftliche Informationen über die Studie erhalten und eine Einverständniserklärung abgegeben haben und alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllt haben. Die Studienpopulation wird in Diabetiker-Ambulanzen in Krankenhäusern identifiziert und gemeinschaftsweit und in Kommunikation mit Hausärzten rekrutiert.

Die schriftlichen Informationen umfassen Ziele und Zweck der Studie, Risiken und Vorteile sowie eine detaillierte Beschreibung der Ereignisse während der Studie. Der Patient hat beim ersten Klinikbesuch die Möglichkeit, zusätzliche Fragen zu stellen. Die Patienten werden 1:1 randomisiert Liraglutid oder Placebo zugeteilt. Randomisierungscodes werden streng nacheinander vergeben, da die Probanden für eine Randomisierung in Frage kommen. Wenn ein Proband die Teilnahme an der Studie abbricht, kann seine Einschreibe-/Probandennummer nicht wiederverwendet werden. Abbrecher (voraussichtlich ca. 5 %) werden nicht ersetzt.

Kriterien für den Studienstopp

Der Sponsor/Prüfer kann aus medizinischen Gründen jederzeit beschließen, die Studie oder einen Teil davon abzubrechen. Darüber hinaus können die Hersteller der Studienmedikamente ihre Produkte zurückziehen, was dazu führen kann, dass die gesamte Studie unterbrochen wird.

Wenn eine Studie vorzeitig abgebrochen oder ausgesetzt wird, sollte der Prüfer die Patienten unverzüglich informieren und für eine angemessene Therapie und Nachsorge sorgen. Darüber hinaus sollte der Prüfer die Ethikkommission unverzüglich informieren und eine detaillierte schriftliche Erklärung abgeben. Die Regulierungsbehörde sollte gemäß den nationalen Vorschriften informiert werden.

Aussteiger

Patienten, die die Studie abbrechen oder eine Notfalltherapie erhalten, müssen bei einem weiteren Besuch zur Nachuntersuchung eingeladen werden. HbA1c, FPG, C-Peptid, Proinsulin, Amylase, Lipase, Lebertransaminasen, Kreatinin, Calcitonin, Nüchternblutfette, Adiponektin, empfindliches CRP, Apolipoproteine, Gewicht, Blutdruck, Insulindosis, Taille-Hüft-Verhältnis, sagittaler Bauchdurchmesser , Begleitmedikation und Behandlungszufriedenheit sollen überprüft werden. Es werden Blutproben für die Biobank entnommen. Insulindosen und andere Medikamente werden erfasst. Bei einem Abbruch ist der Grund zu protokollieren. Bezüglich der Rettungstherapie sollten die oben genannten Variablen nach Möglichkeit überprüft werden, bevor eine Rettungstherapie durchgeführt wird.

Untersuchungsprodukt und Behandlung von Probanden

Das Testprodukt wird je nach Behandlungsgruppe je nach Bedarf an jeden Probanden abgegeben. Das zentralisierte Web-Randomisierungssystem weist dem Probanden beim Randomisierungsbesuch die Dispensing Unit Number (DUN) des Versuchsprodukts zu. Dem Probanden muss die korrekte DUN erteilt werden.

Der Prüfer muss die Verfügbarkeit geeigneter Lagerbedingungen sicherstellen und die Temperatur aufzeichnen und auswerten (mindestens jeden Arbeitstag). Lagermöglichkeiten sollten regelmäßig überprüft werden. Zur Dokumentation der Temperatur ist ein Protokoll zu führen.

Die Studie ist auf 24 Wochen angelegt und zusätzlich auf eine Einlaufphase von maximal 60 Tagen. Die Kapillarglukosewerte werden vor jeder Mahlzeit und 1,5 bis 2 Stunden nach den Mahlzeiten an 2 Tagen während der 60-tägigen Einlaufzeit, an 2 Tagen pro Woche während der ersten 3 Wochen des Versuchs und an 2 Tagen während der letzten 2 Wochen gemessen der Prozess. Kapillarglukosekurven, die während der Einlaufphase und in den letzten zwei Wochen der Studie erstellt wurden, werden immer nach der Woche mit CGM gemessen, um die Interpretation der CGM-Daten nicht zu beeinträchtigen. Das Contour XT SMBG-Messgerät (Bayer) soll während der Studie für die Messung des Kapillarglukosespiegels verwendet werden. Das SMBG-Messgerät muss bei jedem Besuch vor Beginn der CGM überprüft werden, d. h. während der Einlaufphase, Woche 12 (+- 7 Tage) und Woche 23–24. Die Kalibrierung erfolgt gemäß den Herstellerstandards. Das SMBG-Messgerät wird bei Besuch 4 vorgestellt. Während 7 Tagen der Einlaufphase, 7 Tagen der Woche 12 ± 7 Tage und 7 Tagen der beiden letzten Wochen der Studie wird CGM mit DexCom 4G verwendet. CGM sollte 7 Tage lang eingenommen werden, ein Minimum von 5 Tagen ist jedoch akzeptabel. Wenn ein kürzerer Zeitraum vorhanden ist, muss ein neuer Sensor so eingestellt werden, dass er Daten für insgesamt 7 Tage erfasst (ein Gesamtzeitraum von 5 Tagen ist akzeptabel). Die Forscher werden den Patienten empfehlen, täglich 3–4 Glukosewerte vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen gemäß den klinischen Richtlinien zu messen, um möglicherweise die Insulindosen, die Ernährung oder die körperliche Aktivität anzupassen.

Liraglutid/Placebo wird in der ersten Woche mit 0,6 mg, in der zweiten Woche mit 1,2 mg und ab der dritten Woche mit 1,8 mg verabreicht. Die Zeiträume zur Dosiserhöhung können je nach Verträglichkeit des Testprodukts durch den Probanden verlängert werden. Wenn der Proband aufgrund von Nebenwirkungen 1,8 mg Liraglutid/Placebo nicht verträgt, muss die Dosis auf 1,2 mg Liraglutid/Placebo reduziert werden. Wenn 1,2 mg Liraglutid/Placebo nicht vertragen werden, sind entsprechend 0,6 mg Liraglutid/Placebo zu verwenden.

Da bei den Probanden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle vorliegt (größer oder gleich 7,5 % = 58 mmol/mol HbA1c), wird keine allgemeine Reduzierung der Insulindosen vorgenommen. Allerdings müssen die Glukoseprofile während der Einlaufphase vom Arzt beurteilt werden. In den folgenden Fällen wird der Arzt die folgenden Maßnahmen in Betracht ziehen, wenn Liraglutid hinzugefügt wird:

A) Wenn der mittlere Glukosespiegel des Patienten unter 8,5 mmol/l liegt, sollte der Arzt bei der Zugabe von 0,6 mg Liraglutid eine Reduzierung der Gesamtinsulindosis um 10–20 % in Betracht ziehen. B) Wenn der Glukosespiegel vor einer bestimmten Mahlzeit gut kontrolliert ist ( (weniger als 7 mmol/l) sollte der Arzt bei der Zugabe von 0,6 mg Liraglutid eine Reduzierung der Insulindosis während der Mahlzeit, die bei der vorherigen Mahlzeit verabreicht wurde, um 10–20 % in Betracht ziehen. Wenn tagsüber eine Hypoglykämie aufgetreten ist, muss bei der Zugabe von 0,6 mg Liraglutid eine Reduzierung der Insulindosis bei der vorherigen Mahlzeit um mehr als 20 % in Betracht gezogen werden.

C) Wenn der Nüchternglukosespiegel 5,0–7,0 mmol/l beträgt, muss das Basalinsulin durch die Zugabe von 0,6 mg Liraglutid um 20–30 % gesenkt werden.

D) Wenn der Nüchternglukosespiegel unter 5 mmol/l liegt oder während der Einlaufphase eine nächtliche Hypoglykämie aufgetreten ist, muss das Basalinsulin um 20–40 % reduziert werden. Vor der Zugabe von Liraglutid sollen neuartige Auswertungen mit Glukosemessungen über 4–5 Tage durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass der FPG größer als 5 mmol/l ist und keine neue nächtliche Hypoglykämie vorliegt. Aus den neuen Glukosewerten ist dann bei Zugabe von Liraglutid eine erneute Auswertung gemäß Punkt A)-D) durchzuführen.

Bei einer Erhöhung von Liraglutid von 0,6 mg auf 1,2 mg sowie von 1,2 mg auf 1,8 mg sind die entsprechenden Maßnahmen gemäß den Punkten A–D oben auf der Grundlage der Glukosewerte und Hypoglykämien in der Vorwoche zu berücksichtigen.

Nach der Titrierung von Liraglutid/Placebo auf 1,8 mg bei Patienten, bei denen die Insulindosen zu irgendeinem Zeitpunkt reduziert wurden, werden die Insulindosen erhöht, bis die ursprünglichen Dosen erreicht sind. Allerdings wird die Titration gestoppt, d. h. die Insulindosen werden nicht auf die ursprünglichen Dosen titriert, wenn der Glukosespiegel zu irgendeinem Zeitpunkt in der Phase der Dosiserhöhung bereits im Zielbereich liegt. Wenn beispielsweise der mittlere Glukosespiegel vor einer bestimmten Mahlzeit nach Zugabe von 1,8 mg Liraglutid/Placebo weniger als 7 mmol/l beträgt, wird die Insulindosis vor der vorherigen Mahlzeit nicht erhöht, obwohl die Dosis reduziert wurde. Dementsprechend wird die Basalinsulindosis nicht erhöht, obwohl sie reduziert wurde, wenn der mittlere FPG-Wert unter 7,0 mmol/l liegt.

Die Gesamtinsulindosis darf zu keinem Zeitpunkt der Studie höher titriert werden als die ursprüngliche Gesamtinsulindosis, es sei denn, eine Rettungstherapie ist erforderlich. Der Diabetesberater oder Arzt steht während der ersten Phase der Liraglutid-Titration und zur eventuellen Anpassung der Insulindosen regelmäßig telefonisch mit dem Patienten in Kontakt. Bei den Nachuntersuchungen nach 6, 12 und 18 Wochen und anderen Kontakten mit dem Patienten, z.B. Bei telefonischen Kontakten können die Insulindosen bei Patienten mit einer niedrigeren Insulindosis als der ursprünglichen Insulindosis vor der Randomisierung erhöht werden, solange der Glukosespiegel dann nicht im Zielbereich liegt (weniger als 7,0 mmol/l nüchtern oder vor der Mahlzeit). Die Insulindosen dürfen jedoch nicht über die ursprünglichen Dosen hinaus erhöht werden, es sei denn, es wird eine Notfalltherapie durchgeführt. Bei täglichen Aktivitäten wird der Patient weiterhin die Insulindosen zu den Mahlzeiten auf die gleiche Weise anpassen, wie dies zuvor in der klinischen Praxis durchgeführt wurde.

Rettungskriterien

Wenn die an drei verschiedenen Tagen gemessenen Nüchtern-Selbstplasmaglukosewerte (Nüchtern-SMPG) oder wenn eine der vom Zentrallabor analysierten FPG-Proben den Grenzwert von 15,5 mmol/l vom Ausgangswert bis Woche 12 oder 13,5 mmol/l ab der Woche überschreitet Zwischen Woche 12 und Woche 24 sollte der Proband so schnell wie möglich zu einem außerplanmäßigen Besuch gerufen werden. Der nächste geplante Besuch sollte nicht abgewartet werden. Ein bestätigendes FPG sollte vom Zentrallabor eingeholt und analysiert werden. Wenn dieser FPG die oben beschriebenen Werte überschreitet und keine behandelbare interkurrente Ursache für die Hyperglykämie diagnostiziert wurde (z. B. (Einhaltung von Liraglutid/Placebo, fehlende Insulindosis am Abend, Infektion), sollte der Proband eine Rettungstherapie erhalten.

Eine Rettungstherapie ist definiert als eine Erhöhung der Gesamtinsulindosis über die ursprüngliche Gesamtinsulindosis (d. h. Gesamtinsulindosis zu Studienbeginn, bei Randomisierung).

Es ist zu beachten, dass eine Notfalltherapie NICHT durchgeführt wird, wenn die Gesamtinsulindosis anfänglich in der Studie reduziert wurde und die Gesamtinsulindosis vom Arzt erhöht wird, weil der FPG über den Schwellenwerten liegt, aber nicht höher als die ursprüngliche Gesamtinsulindosis ist. Eine Rettungstherapie liegt auch dann nicht vor, wenn ein Patient die Gesamtinsulindosis zu irgendeinem Zeitpunkt über die ursprüngliche Gesamtinsulindosis hinaus erhöht, z. B. durch Selbstanpassungen der Insulindosen zu den Mahlzeiten im Rahmen der täglichen Aktivität.

Andere Medikamente, die für die Sicherheit und das Wohlbefinden des Probanden als notwendig erachtet werden, können nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden. Vor Studienbeginn verschriebene Medikamente sollten vorzugsweise während des Studienzeitraums unverändert bleiben, es sei denn, es werden aus Sicherheitsgründen Änderungen vorgenommen.

Verfahren zur Überwachung der Themenkonformität

Compliance und Einhaltung des Protokolls werden bei jedem Kontakt mit dem Patienten überprüft.

Die Einhaltung der Subjektkonformität wird durch die DMG-Überwachungsverantwortung beurteilt. Die nicht verwendete Menge des Versuchsprodukts wird mit der abgegebenen Menge verglichen und bei Unstimmigkeiten müssen die Probanden nach der Einhaltung gefragt werden.

Die vom Prüfer beauftragte Person muss den Überblick über alle erhaltenen, verwendeten, teilweise verwendeten und nicht verwendeten Testprodukte sowie, wenn möglich, über alle leeren Verpackungen behalten. Dies ist ordnungsgemäß zu dokumentieren. Gebrauchte, teilgebrauchte und unbenutzte Versuchsprodukte sowie leere Verpackungen sind getrennt von nicht zugeordneten Versuchsprodukten zu lagern. Gebrauchte, teilweise verwendete und nicht verwendete Studienprodukte müssen aufbewahrt werden, bis der Monitor die Arzneimittelverantwortung durchgeführt hat.

Die Vernichtung von Testprodukten erfolgt in Übereinstimmung mit den örtlichen Gesetzen und wird auf einem Vernichtungsformular dokumentiert.

Liraglutid/Placebo

Nicht in Gebrauch: Der Liraglutid/Placebo-Pen-Injektor muss im Kühlschrank bei einer Temperatur zwischen +2 °C und +8 °C gelagert werden. Vom Kühlelement fernhalten. Nicht einfrieren und nicht verwenden, wenn es gefroren ist.

Anwendung: Nach dem ersten Öffnen kann der Liraglutid/Placebo-Pen-Injektor einen Monat lang bei Temperaturen unter +30 °C oder im Kühlschrank zwischen +2 °C und +8 °C gelagert werden.

Der Liraglutid/Placebo-Pen-Injektor muss vor allen Lichtquellen geschützt werden und die Pen-Kappe sollte aufgesetzt bleiben, wenn der Pen nicht verwendet wird. Das Liraglutid/Placebo sollte nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos erscheint.

Im Falle einer fehlerhaften Lagerung müssen sich der Prüfer oder das Personal vor Ort unverzüglich an Novo Nordisk wenden. Testprodukte müssen zurückgestellt werden und dürfen nicht an Probanden abgegeben werden, bis sie von Novo Nordisk benachrichtigt werden.

Die vom Prüfer beauftragte Person muss den Überblick über alle erhaltenen, verwendeten, teilweise verwendeten und nicht verwendeten Testprodukte und, wenn möglich, alle leeren Verpackungen behalten, indem sie das Modul zur Arzneimittelverantwortung im zentralen Websystem verwendet. An Personen, die nicht an der Studie teilnehmen, darf kein Testprodukt abgegeben werden.

Zurückgesandte Testprodukte (gebraucht, teilweise verwendet oder unbenutzt und möglichst leeres Verpackungsmaterial) müssen getrennt von nicht zugeordneten Testprodukten gelagert werden. Die Vernichtung von Testprodukten erfolgt gemäß den örtlichen Gesetzen und wird auf einem Vernichtungsformular festgehalten, das von der für die Vernichtung verantwortlichen Person unterzeichnet werden muss.

Standardisierte Verfahren zur Verwaltung von Fragebögen

Die Fragebögen werden am Studienort ausgefüllt. Den Patienten sollte die Möglichkeit gegeben werden, alleine in einer angemessen ruhigen Umgebung zu sitzen und die Fragen zu beantworten. Es wird betont, dass Patienten die Fragebögen vor klinischen Messungen und vor einem Arztbesuch ausfüllen. Fragebögen sollten von der Patientin selbst beantwortet werden. Die Pflegekraft/Assistentin wird jedoch darüber informiert, ob sie den Patienten bei Bedarf beim Ausfüllen der Fragebögen helfen kann, ohne jedoch die Antworten der Patienten zu beeinflussen. Stellen Sie die Vertraulichkeit des Patienten sicher. Der Studienpfleger/Assistent sollte die Fragebögen auf Vollständigkeit prüfen. Der Hauptprüfer stellt sicher, dass eine angemessene, für die Studie relevante Schulung erfolgt

Gerichtsverfahren

Einlaufphase

Der Zweck der Einlaufphase besteht darin, die Glukosewerte als Grundlage für mögliche Insulinanpassungen zu überprüfen und vor der Randomisierung eine CGM durchzuführen. Während einer Woche der 60-tägigen Einlaufphase wird eine verblindete CGM durchgeführt. Die Kapillarglukosewerte werden vor den Mahlzeiten und 1,5 Stunden nach den Mahlzeiten während mindestens 2 Tagen nach der CGM-Periode gemessen. Die Behandlungszufriedenheit (DTSQs) wird vorzugsweise vor Beginn der CGM überprüft, da CGM die Behandlungszufriedenheit beeinflussen kann.

Randomisierungsbesuch

Glukoseprofile und Hypoglykämien während der Einlaufphase werden überprüft, um zu beurteilen, ob Insulinreduktionen durchgeführt werden sollten (siehe Abschnitt 8.2 Titrationsalgorithmus).

Beim Randomisierungsbesuch werden die folgenden Variablen vor der Randomisierung gemessen und Blutproben werden an das Forschungszentrum für Labormedizin des Karolinska-Universitätskrankenhauses geschickt. Es wird empfohlen, alle Blutproben nüchtern zu entnehmen, um die Logistik zu erleichtern, da mehrere Tests nüchterne Bedingungen erfordern.

• Systolischer und diastolischer Blutdruck nach mindestens 5 Minuten Ruhe im Sitzen mit entsprechender Manschettengröße
• HbA1c und Nüchternglukose
• Amylase, Lipase, Kreatinin, Lebertransaminasen
• Nüchternblutfette (Triglyceride, Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin), Nüchtern-Apolipoproteine
• Gewicht
• Taille-Hüft-Verhältnis und sagittaler Bauchdurchmesser
• Art des Insulins und Dosierungen von Insulin und Metformin
• AE, SAE und Hypoglykämie
• Adiponektin, empfindliches CRP
• GAD-Antikörper, Calcitonin, Amylase, Lipase
• Fasten-C-Peptid und Fasten-Pro-Insulin
• Biobank-Proben
• Art des Insulins, Insulindosen und Metformindosen aufgezeichnet.
• Andere Arten von Medikamenten erfasst
• Eine morgendliche Urinprobe des Albuminurie/Kreatinin-Verhältnisses wird mit einer lokalen Laboranalyse entweder beim Einschluss-/Ausschlussbesuch oder beim Randomisierungsbesuch gemessen.

Die Web-Randomisierung wird mit Minimierung (optimaler Zuordnung) zu Liraglutid oder Placebo im Verhältnis 1:1 durchgeführt.

Telefonkontakte

Der Diabetesberater oder der Arzt nimmt wie folgt telefonischen Kontakt mit dem Patienten auf:

• Am Tag nach Beginn der Behandlung mit Liraglutid/Placebo
• Einer der 2 Tage vor der Erhöhung von Liraglutid/Placebo auf 1,2 mg
• Am Tag nach der Erhöhung auf 1,2 mg
• Einer der beiden Tage vor der Erhöhung von Liraglutid/Placebo auf 1,8 mg
• Am Tag nach Erhöhung der Liraglutid-Dosis auf 1,8 mg
• Eine Woche nach der Erhöhung von Liraglutid/Placebo auf 1,8 mg

Je nach Entscheidung des Diabetikers oder Arztes werden in den ersten Wochen oder später in der Studie häufigere Telefonkontakte hergestellt, sofern dies für den einzelnen Patienten erforderlich ist.

Bei jedem Telefonkontakt werden Insulinanpassungen nach festgelegten Algorithmen berücksichtigt, d. h.:

• wenn eine Hypoglykämie vorliegt
• Wenn die Glukosewerte vor der Titrierung von Liraglutid/Placebo gut kontrolliert sind

Bei Patienten, bei denen die Insulindosis zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titration von Liraglutid reduziert wird, sollten alle 3–4 Tage nach der Titration von Liraglutid/Placebo auf 1,8 mg regelmäßige Telefonkontakte durchgeführt werden. Anschließend werden die Insulindosen erhöht, bis die ursprünglichen Insulindosen erreicht sind. Der Anstieg der Insulindosen wird auf einem niedrigeren Niveau früher gestoppt, bevor die ursprünglichen Dosen erreicht werden, wenn die Glukosewerte bereits im Zielbereich liegen.

Klinische Besuche

Klinische Besuche werden in den Wochen 6, 12, 18 und 24 durchgeführt. Besuch in Woche 6, 12 und 18

Bei der Nachuntersuchung nach 6 Wochen (± 7 Tage), der Nachuntersuchung nach 12 Wochen (± 7 Tage) und der Nachuntersuchung nach 18 Wochen (± 7 Tage) werden die folgenden Variablen gemessen:

• Systolischer und diastolischer Blutdruck nach mindestens 5 Minuten Ruhe im Sitzen mit entsprechender Manschettengröße
• HbA1c, Nüchtern-Plasmaglukose, an Zentrallabor gesendet
• Gewicht
• Art des Insulins und Dosierungen von Insulin und Dosierungen von Metformin
• AE, SAE und Hypoglykämie
• Änderungen der Begleitmedikation
• Abgabe des Probeprodukts
• In Woche 12: Blutfette, Lipase, Amylase, Lebertransaminasen, Kreatinin, Calcitonin und Biobankproben werden an das Zentrallabor geschickt. Das Taillen-Hüft-Verhältnis und der sagittale Bauchdurchmesser werden gemessen.

Woche 12 ± 7 Tage

• Eine verblindete CGM wird 1 Woche lang durchgeführt.
• Die Behandlungszufriedenheit (DTSQs) wird bevorzugt vor CGM bewertet, da CGM die Behandlungszufriedenheit beeinflussen kann.

Zwei letzte Wochen (Woche 23-24)

• Verblindetes CGM wird 7 Tage lang durchgeführt. Kapillarglukosewerte, gemessen vor und 1,5 Stunden nach den Mahlzeiten während 2 Tagen.
• Die Behandlungszufriedenheit (DTSQs und DTSQc) wird vorzugsweise vor CGM durchgeführt, da CGM die Behandlungszufriedenheit beeinflussen kann.

Woche 24

Bei der letzten 24-wöchigen Nachuntersuchung (± 7 Tage) werden die folgenden Variablen gemessen (alle Blutproben werden an das Zentrallabor geschickt):

• Körperliche Untersuchung
• Systolischer und diastolischer Blutdruck nach mindestens 5 Minuten Ruhe im Sitzen
• HbA1c und Nüchternplasmaglukose
• Nüchternblutfette (Triglyceride, Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin) und Apolipoproteine
• Gewicht
• Taille-Hüft-Verhältnis und sagittaler Bauchdurchmesser
• Empfindliches CRP, Adiponektin, Lebertransaminasen, Kreatinin, Calcitonin, Lipase und Amylase
• Art des Insulins und Dosierungen von Insulin und Metformin
• AE, SAE und Hypoglykämie
• Änderungen der Begleitmedikation
• Fasten-C-Peptid und Fasten-Pro-Insulin
• Biobank-Proben
• Eine Morgenurinprobe des Albuminurie/Kreatinin-Verhältnisses wird mit einer lokalen Laboranalyse gemessen.

Hypoglykämien

Hypoglykämien werden gemäß den allgemeinen Richtlinien der American Diabetes Association für Definitionen von Hypoglykämien in Studienumgebungen definiert (9). Hypoglykämien werden in dokumentierte symptomatische Hypoglykämien, dokumentierte asymptomatische Hypoglykämien und schwere Hypoglykämien unterteilt. Die Patienten werden über typische Symptome einer Hypoglykämie aufgeklärt und erhalten ein Diabetes-Tagebuch zur Aufzeichnung von Glukosewerten, Anzeichen von Hypoglykämien und zur Erholung von den Symptomen nach der Einnahme von Kohlenhydraten. Als Endpunkte werden jeweils die Häufigkeit von Hypoglykämien mit Glukosewerten unter 3,0 mmol/l und 4,0 mmol/l herangezogen. Auch schwere Unterzuckerungen werden im Diabetes-Tagebuch erfasst. Bei Auftreten einer schweren Hypoglykämie sollte schnellstmöglich der zuständige Arzt des Patienten informiert werden. Die folgenden Parameter einer Hypoglykämie werden gemäß den Richtlinien für das Studiendesign der American Diabetes Association erfasst:

• Anzahl dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien (PG unter 4,0 mmol/l).
• Anzahl der dokumentierten asymptomatischen Hypoglykämien (PG unter 4,0 mmol/l).
• Die Anzahl der symptomatischen und asymptomatischen dokumentierten Hypoglykämien mit einem PG von weniger als 3,0 mmol/l wird ebenfalls erfasst.
• Anzahl der durch CGM aufgezeichneten Glukosewerte unter 3,0 mmol/l bzw. 4,0 mmol/l.
• Anzahl schwerer Hypoglykämien.

Die Patienten werden über die Symptome einer Hypoglykämie informiert und aufgefordert, sofort eine Glukosemessung aus der Fingerbeere durchzuführen, wenn Symptome auftreten, die mit einer Hypoglykämie in Zusammenhang stehen könnten. Dabei ist jedoch eine Verzögerung bei der Behandlung dieser Symptome zu vermeiden.

Vollständiger Analysesatz (ITT-Population) Der vollständige Analysesatz (ITT-Population) besteht aus allen randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben und über mindestens eine Folgemessung verfügen.

Primäre Wirksamkeitsanalyse Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird die Änderung des HbA1c vom Ausgangswert bis zum 24-wöchigen Follow-up zwischen den beiden Behandlungsgruppen unter Verwendung einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit HbA1c zu Studienbeginn als Kovariate für den gesamten Analysesatz (ITT-Population) sein, zwei- Seitentest auf Signifikanzniveau 0,05. Wenn der HbA1c-Wert aus der 24-wöchigen Nachuntersuchung fehlt, wird das LOCF-Prinzip (Last Observation Carry Forward) aus der 6., 12. und 18. Woche angewendet. Alle nach der Notfalltherapie gewonnenen Messungen sollten in allen Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen werden.