Liraglutidin lisääminen tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, joita hoidetaan useilla päivittäisillä insuliiniruiskeilla

Tausta

Tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita hoidetaan yleensä metformiinilla ja ruokavaliolla ensilinjan hoitona (1). Ruotsissa sulfonyyliureoita suositellaan yleensä seuraavaksi hoitovaihtoehdoksi, koska ne ovat edullisia ja vähentävät diabeteksen komplikaatioita (2). Seuraava hoitolinja sisältää perusinsuliinin tai esisekoitetun insuliinin lisäämisen. Viimeisenä vaiheena useista päivittäisistä insuliiniinjektioista perus- ja ateriainsuliinilla on tullut standardi, jos glykeeminen hallinta ei täytä tavoitteita. Liikalihavuus on toinen samanaikainen sairaus tässä populaatiossa (3). Yhdistyneen kuningaskunnan Prospective Diabetes Study (UKPDS), joka julkaistiin vuonna 1998, perustutkimus, joka osoitti glykeemisen tason hallinnan tärkeyden tyypin 2 diabeteksessa, osoitti, että insuliinihoitoon (useimmiten pelkän perusinsuliinin) liittyy merkittävää painonnousua tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla (4). ). MDI johtaa yleensä vielä suurempaan painonnousuun. Nykyään on vain vähän hoitovaihtoehtoja tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille, jotka saavat MDI:tä ja joiden verensokeritasapaino on huono.

Potilailla, joilla on perusinsuliini, väliinsuliini tai esisekoitettu insuliini, sitagliptiinin lisääminen on osoittanut HbA1c:n alenemisen edelleen 0,6 prosenttiyksikköä (6 mmol/mol) ilman, että paino muuttuu (5). Vaikutusta potilailla, joilla oli vakavin sairaus eli MDI:tä tarvitsevilla potilailla, ei kuitenkaan arvioitu. Yhdessä metformiinin tai sulfonyyliurean kanssa GLP-1-analogin liraglutidin lisääminen verrattuna sitagliptiinin lisäämiseen on osoittanut suurempia HbA1c-arvojen laskua ja merkittävää painonpudotusta (6). Kontrolloimattomassa kliinisessä käytännössä tehdyssä tutkimuksessa eksanatidin (n=22) tai liraglutidin (n=43) lisääminen insuliinihoitoa saaville potilaille, joista suurin osa käytti MDI:tä, liittyi HbA1c:n keskimääräiseen laskuun 1,0 prosenttiyksiköllä (10 mmol). /mol), painon lasku 7,1 kg ja samanaikaisesti insuliiniannoksen keskimääräinen lasku 37 yksiköllä (7). Lähtötilanteessa potilaat olivat yleensä lihavia (keskimääräinen BMI 36 kg/m2), heikosti verensokeritasapainoa, keskimääräinen HbA1c oli 8,9 % (74 mmol/mol) ja insuliiniannokset 92 yksikköä. Hypoglykemiatapahtumien määrä oli pieni, hoitotyytyväisyys korkea ja potilaat arvioivat hypoglykemiakohtauksia harvemmaksi kuin pelkällä insuliinihoidolla. Näistä tuloksista näyttää siltä, ​​että liraglutidilla saattaa olla edullinen vaikutus, kun sitä lisätään tyypin 2 diabeetikoilla MDI:hen; Tämä vaatii kuitenkin vahvistuksen satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa. Tämä kysymys on erityisen huolestuttava, koska tällä hetkellä ei ole hoitovaihtoehtoja painon ja insuliiniannosten vähentämiseksi ja samalla parantaen verensokerin hallintaa tälle potilasryhmälle, jolla on pisimmällä sairaus. Lisäksi monet kliinikot käyttävät nykyään terapeuttista strategiaa, joka koostuu MDI:stä viimeisenä hoitovaihtoehtona, mutta monet potilaat eivät vieläkään saavuta HbA1c:n tavoitearvoa, ja joillakin potilailla on edelleen erittäin huono glykeeminen hallinta (7). Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia vaikutusta HbA1c:hen, kun liraglutidia lisätään MDI:hen ylipainoisilla ja liikalihavilla potilailla, joilla on heikentynyt glukoositasapaino.

Ehdotettu tutkimus on 24 viikon satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, joiden verensokeritasapaino on huono, vaikka heitä on hoidettu MDI:llä vähintään 6 kuukauden ajan.

Tavoitteena on tutkia vaikutusta HbA1c:hen lisättäessä liraglutidia MDI:hen ylipainoisilla tai liikalihavilla potilailla, joilla on heikentynyt glukoositasapaino.

Lääkevalmisteen opiskelu

Novo Nordisk toimittaa tutkimuslääkkeet ja hoitokoodit. Apoteket AB, Ruotsi vastaa opintohoidon logistiikasta.

Sivuston seuranta

Gothia Forum, Göteborg, Ruotsi

Tiedonhallinta

Gothia Forum tarjoaa tutkimuksessa käytettävän eCRF-järjestelmän. Tiedonhallinnan (mukaan lukien satunnaistusjärjestelmä) ja tilastollisen analyysin suorittaa Statistiska Konsultgruppen, Göteborg, Ruotsi.

Laboratorio ja jatkuva glukoosin seuranta

Kaikki laboratoriotutkimukset mitataan Tukholman Karoliinisen yliopistollisen sairaalan laboratoriolääketieteen tutkimuskeskuksessa.

DexCom G4 CGM -laitetta käytetään 21 päivän ajan (7 päivää sisäänajojakson aikana, 7 päivää viikolla 12 ± 7 päivää ja 7 päivää viimeisen 2 viikon aikana) glukoosiarvojen sokeutettuun seurantaan.

Riski-hyötyarvio

Aiemmin julkaistut kliinisen käytännön havainnot (7) ovat osoittaneet, että potilaat, joita hoidetaan useilla päivittäisillä insuliiniinjektioilla (MDI) ja samanaikaisesti liraglutidin lisäyksellä (off-label), alentaa HbA1c-arvoa noin 10 mmol/kk (1 prosenttiyksikkö) ja alentaa painoa. 7 kg ja pienentää insuliiniannosta 37 yksiköllä (7). Nämä potilaat olivat ennen hoitoa ylipainoisia (BMI noin 36), HbA1c oli keskimäärin 74 mmol/mol ja insuliiniannokset olivat 92 yksikköä. Potilaat arvioivat myös hypoglykemian esiintyvän vähemmän, kun insuliinia annettiin yhdessä liraglutidin kanssa, kuin käytettäessä yksinään. Yleensä potilaat ilmoittivat parantuneesta elämänlaadusta.

Hypoglykemian riski on aina olemassa insuliinihoidon aikana riippumatta mahdollisesta lisäglukoosia alentavasta hoidosta. Aiemmat kliinisen käytännön havainnot (7) ja se, että GLP-1:n vaikutus insuliinin vapautumiseen havaitaan kuitenkin vain hyperglykeemisissä olosuhteissa (8), osoittavat, että liraglutidi ei todennäköisesti lisää merkittävästi hypoglykemiariskiä. Koska liraglutidi on yhdistetty ruumiinpainon laskuun aikaisemmissa kliinisissä tutkimuksissa (8), on todennäköistä, että tällainen vaikutus esiintyy myös insuliinilla hoidetuilla henkilöillä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että sivuvaikutusten tai haittavaikutusten riski insuliinin ja liraglutidin yhdistelmästä on luultavasti pieni verrattuna parantuneeseen hyperglykemian hallintaan ja painonpudotukseen, jota voi esiintyä lisättäessä liraglutidia tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on perus- ja ateriaaliinsuliini.

Rationaalista

Useita päivittäisiä insuliiniinjektioita (MDI) pidetään edistyneimpana hoito-ohjelmana tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Tutkimuksen alussa kaikkia potilaita on hoidettu MDI:llä vähintään 6 kuukauden ajan, mutta he kärsivät edelleen huonosta glukoositasapainosta. Mukana olevat potilaat ovat myös ylipainoisia tai lihavia. Sen vuoksi on tärkeää arvioida, onko tällä potilasryhmällä suotuisa vaikutus glukoositasapainoon ja painonpudotukseen liraglutidia lisäämällä, koska liraglutidilla on ollut tällaisia ​​edullisia vaikutuksia yhdessä oraalisten glukoosia alentavien lääkkeiden kanssa.

Lisäksi liraglutidilla on havaittu myönteisiä vaikutuksia, kun sitä on kliinisessä käytännössä käytetty lääkkeen ulkopuolella yhdessä insuliinin kanssa (7).

Design

Tämä on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, jossa on rinnakkaisryhmien suunnittelu. Tutkimukseen osallistuu 120 potilasta 15 terveyskeskuksessa Ruotsissa ja 10 käyntiä 26 viikon aikana.

Hoidot

Tutkimuslääke on liraglutidi, joka sisältää 3 erilaista annosta: 0,6 mg, 1,2 mg ja 1,8 mg. Liraglutidi titrataan 1,8 mg:aan lisäämällä annosta joka viikko. Koska koehenkilöillä on epäasianmukainen glukoositaso (suurempi tai yhtä suuri kuin 7,5 % = 58 mmol/mol HbA1c), insuliiniannoksia ei yleensä pienennetä, mutta jos glukoosikäyrät sisäänajojakson aikana osoittavat selvästi alhaisempia keskimääräisiä glukoositasoja kuin vastaavat. Vastaavat HbA1c:tä 7,5 % = 58 mmol/mol tai ovat hyvin hallinnassa ennen tiettyjä aterioita, insuliinin säätöä harkitaan tilapäisesti liraglutidi/plasebo-titrausvaiheen aikana.

Liraglutidia on saatavana pitoisuutena 6,0 mg/ml ja se toimitetaan 3 ml:n kertakäyttöisessä kynä-injektorissa. Placebo toimitetaan identtisessä kertakäyttöisessä kynä-injektorissa.

Satunnaistaminen

Enintään 60 päivän sisäänajojakson jälkeen potilaat satunnaistetaan saamaan joko 0,6 mg liraglutidia tai 0,6 mg lumelääkettä. Novo Nordisk toimittaa (koodatut) lääkekynät ja niihin liittyvät koodiluettelot. Kenelläkään muulla tutkimushenkilöstöllä kuin satunnaistamisen käyttöönottamisesta vastaavalla nimetyllä tietopäällikköllä ei ole pääsyä täydelliseen koodiluetteloon, ennen kuin tutkimuksen sokea on katkaistu. Apoteket AB/farmaci hoitaa opintohoidon logistiikan.

Satunnaistuksessa käytetään minimointia (optimaalinen allokointi) keskitetyn verkkojärjestelmän avulla (josta vastaa Statistiska Konsultgruppen). Satunnaistuksessa jokaiselle koehenkilölle annetaan satunnaistuskoodi, joka (sokeasti) edustaa hoitoa (liraglutidi tai lumelääke), johon potilas satunnaistetaan. Potilaalle annetaan myös yksilöllinen ja anonyymi subjektitunnus.

Sokean rikkoutuminen

Tutkimus on kaksoissokkoutettu. Satunnaistuskoodit rikotaan vasta viimeisen koehenkilön viimeisellä käynnillä ja kun kaikki tutkimustiedot on kerätty, tutkimustietokanta puhdistetaan ja julistetaan lukituksi. Apoteket AB/farmaci vastaa täydellisen satunnaisluettelon pitämisestä.

Tietyn kohteen koodi saattaa rikkoutua lääketieteellisessä hätätilanteessa. Apoteket/farmaci on varustettu ympärivuorokautisella hätäpuhelinpalvelulla, jos yksittäisen potilaan sokeutta tarvitaan.

Puhelinnumero:

Arkisin 08.30-16.00: 040-33 26 74. Muina aikoina: 040-331000 - kysy hätäpuhelinpalvelua.

Koehenkilö tulee poistaa tutkimuksesta koodikatkon sattuessa mutta sisällyttää tilastollisiin analyyseihin turvallisuuspopulaatioon.

Kesto

Tutkittavien osallistumisen odotettu kesto on noin 32 viikkoa (enintään 60 päivää sisäänajoa ja 24 viikkoa seurantaa satunnaistamisen jälkeen).

Tutkimuspopulaatio

Tutkimukseen osallistuu 120 potilasta 15 keskuksessa Ruotsissa. Potilaat, jotka tarvitsevat MDI:tä ja jotka eivät käytä muita diabeteslääkkeitä kuin metformiinia, rekrytoidaan ja otetaan mukaan tutkimukseen saatuaan suullisen ja kirjallisen tiedon tutkimuksesta ja saatuaan tietoisen suostumuksen ja jotka täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit eivätkä mitään poissulkemiskriteereistä. Tutkimuspopulaatio tunnistetaan sairaaloiden diabeetikoiden poliklinikoista ja rekrytoidaan yhteisön laajuisesti ja yhteydessä perusterveydenhuollon lääkäreiden kanssa.

Kirjalliset tiedot sisältävät tutkimuksen kohteet ja tarkoituksen, riskit ja hyödyt sekä yksityiskohtaisen kuvauksen tutkimuksen aikana tapahtuneista tapahtumista. Potilaalla on mahdollisuus esittää lisäkysymyksiä ensimmäisellä klinikkakäynnillä. Potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 liraglutidiin tai lumelääkkeeseen. Satunnaiskoodit jaetaan tiukasti peräkkäin, koska koehenkilöt ovat oikeutettuja satunnaistukseen. Jos tutkittava lopettaa osallistumisen tutkimukseen, hänen ilmoittautumis-/kohdenumeroaan ei voida käyttää uudelleen. Keskeyttäjiä (oletettu olevan ~5%) ei korvata.

Opiskelun lopetuskriteerit

Sponsori/tutkija voi päättää keskeyttää tutkimuksen tai sen osan milloin tahansa lääketieteellisistä syistä. Lisäksi tutkimuslääkkeiden valmistajat voivat peruuttaa tuotteensa, mikä voi johtaa koko tutkimuksen keskeytymiseen.

Jos tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti tai keskeytetään, tutkijan tulee viipymättä ilmoittaa siitä potilaille ja varmistaa asianmukainen hoito ja seuranta. Lisäksi tutkijan tulee viipymättä ilmoittaa asiasta eettiselle toimikunnalle ja antaa yksityiskohtainen kirjallinen selvitys. Sääntelyviranomaiselle on ilmoitettava kansallisten määräysten mukaisesti.

Pudotus

Potilaita, jotka keskeyttävät tutkimuksen tai saavat pelastushoitoa, on pyydettävä seurantaan lisäkäynnillä. HbA1c, FPG, C-peptidi, proinsuliini, amylaasi, lipaasi, maksan transaminaasit, kreatiniini, kalsitoniini, paastoveren lipidit, adiponektiini, herkkä CRP, apolipoproteiinit, paino, verenpaine, insuliiniannos, vyötärön ja lonkan suhde, vatsan sagittaalin halkaisija , samanaikaiset lääkkeet ja hoitotyytyväisyys on tarkistettava. Verinäytteet otetaan biopankkia varten. Insuliiniannokset ja muut lääkkeet kirjataan. Jos keskeyttäminen on olemassa, syy on kirjattava. Pelastushoidon osalta yllä olevat muuttujat tulee tarkistaa mahdollisuuksien mukaan ennen pelastushoidon antamista.

Tutkimustuote ja kohteiden kohtelu

Kokeilutuote jaetaan kullekin koehenkilölle tarpeen mukaan hoitoryhmän mukaan. Keskitetty web-satunnaistusjärjestelmä jakaa koetuotteen annosteluyksikkönumeron (DUN) koehenkilölle satunnaiskäynnin yhteydessä. Oikea DUN on annettava kohteelle.

Tutkijan tulee varmistaa asianmukaisten säilytysolosuhteiden saatavuus sekä tallentaa ja arvioida lämpötila (vähintään joka työpäivä). Varastotilat tulee tarkastaa usein. Lämpötilan dokumentointia varten on säilytettävä loki.

Tutkimuksen kesto on 24 viikkoa ja lisäksi enintään 60 päivän sisäänajojakso. Kapillaariglukoosiarvot mitataan ennen jokaista ateriaa ja 1,5-2 tuntia aterioiden jälkeen 2 päivänä 60 päivän sisäänajojakson aikana, 2 päivänä viikossa ensimmäisen 3 viikon aikana ja 2 päivänä viimeisen 2 viikon aikana. oikeudenkäynti. Sisäänajojakson ja tutkimuksen kahden viimeisen viikon aikana tehdyt kapillaariglukoosikäyrät mitataan aina CGM-viikon jälkeen, jotta CGM-tietojen tulkintaa ei häiritä. Contour XT SMBG -mittaria (Bayer) käytetään kapillaariglukoosimittauksiin tutkimuksen aikana. SMBG-mittari tarkastetaan hätäkäynnillä ennen CGM:n aloittamista, eli sisäänajojakson aikana, viikolla 12 (+-7 päivää) ja viikolla 23-24. Kalibrointi suoritetaan valmistajan standardien mukaisesti. SMBG-mittari otetaan käyttöön vierailulla 4. Tutkimusjakson 7 päivän aikana, 7 päivänä viikossa 12 ± 7 päivänä ja 7 päivänä tutkimuksen kahdesta viimeisestä viikosta käytetään CGM:ää DexCom 4G:n kanssa. CGM tulee ottaa 7 päivän ajan, mutta vähintään 5 päivää on hyväksyttävää. Jos on olemassa lyhyempi ajanjakso, uusi anturi on asetettava keräämään tietoja yhteensä 7 vuorokaudelta (5 päivän kokonaisjakso on hyväksyttävä). Tutkijat suosittelevat potilaita mittaamaan 3-4 glukoosiarvoa päivässä ennen ateriaa ja nukkumaanmenoa päivittäin kliinisten ohjeiden mukaisesti insuliiniannosten, ruokavalion tai fyysisen aktiivisuuden mahdollista säätämistä varten.

Liraglutidia/plaseboa annetaan 0,6 mg ensimmäisellä viikolla, 1,2 mg toisella viikolla ja 1,8 mg kolmannella viikolla ja siitä eteenpäin. Annoksen korotusjaksoja voidaan pidentää koehenkilön koetuotteen sietokyvyn perusteella. Jos henkilö ei siedä 1,8 mg liraglutidia/plaseboa sivuvaikutusten vuoksi, annosta pienennetään 1,2 mg:aan liraglutidia/plaseboa. Vastaavasti, jos 1,2 mg liraglutidia/plaseboa ei siedä, käytetään 0,6 mg liraglutidia/plaseboa.

Koska koehenkilöillä on epäasianmukainen glukoositasapaino (suurempi tai yhtä suuri kuin 7,5 % = 58 mmol/mol HbA1c:ssä), insuliiniannoksia ei yleensä pienennetä. Kliinikon on kuitenkin arvioitava glukoosiprofiilit sisäänajon aikana. Seuraavissa tapauksissa kliinikon harkitsee ryhtyvänsä seuraaviin toimiin, kun liraglutidia lisätään:

A) Jos potilaan keskimääräinen glukoositaso on alle 8,5 mmol/l, lääkärin tulee harkita insuliinin kokonaisannoksen pienentämistä 10–20 %, kun liraglutidia lisätään 0,6 mg B) Jos glukoositasot ennen tiettyä ateriaa ovat hyvin hallinnassa ( alle 7 mmol/l) kliinikon tulee harkita edellisen aterian yhteydessä annetun ateria-insuliiniannoksen pienentämistä 10–20 % lisättäessä liraglutidia 0,6 mg. Jos päiväsaikaan on esiintynyt hypoglykemiaa, insuliiniannoksen pienentämistä enemmän kuin 20 % edellisen aterian yhteydessä tulee harkita lisättäessä 0,6 mg liraglutidia.

C) Jos paastoglukoosi on 5,0-7,0 mmol/l, perusinsuliinia alennetaan 20-30 %, kun liraglutidia 0,6 mg lisätään.

D) Jos paastoglukoosi on alle 5 mmol/l tai yöllinen hypoglykemia on ilmennyt sisäänajojakson aikana, perusinsuliinia on vähennettävä 20–40 %. Ennen liraglutidin lisäämistä on suoritettava uudet arvioinnit glukoosimittauksilla 4–5 päivän aikana sen varmistamiseksi, että FPG on yli 5 mmol/l ja ettei uutta yöllistä hypoglykemiaa esiinny. Sen jälkeen uusista glukoosiarvoista on suoritettava kohdan A)-D) mukainen uusi arviointi liraglutidia lisättäessä.

Kun liraglutidia nostetaan 0,6 mg:sta 1,2 mg:aan sekä 1,2 mg:sta 1,8 mg:aan, on otettava huomioon edellä olevien kohtien A-D mukaiset toimet edellisen viikon glukoosiarvojen ja hypoglykemian perusteella.

Kun liraglutidi/plasebo on titrattu 1,8 mg:aan potilailla, joiden insuliiniannoksia on jossain vaiheessa pienennetty, insuliiniannoksia nostetaan, kunnes alkuperäiset annokset on saavutettu. Titraus kuitenkin pysähtyy, eli insuliiniannoksia ei titrata alkuperäisiin annoksiin, jos glukoositasot ovat jossain vaiheessa nousevien annosten vaiheessa jo tavoitteessa. Esimerkiksi jos keskimääräinen glukoositaso ennen tiettyä ateriaa on alle 7 mmol/l liraglutidi/plasebo 1,8 mg:n lisäämisen jälkeen, insuliiniannosta ennen edellistä ateriaa ei nosteta, vaikka annosta on pienennetty. Vastaavasti, jos keskimääräinen FPG on alle 7,0 mmol/l, perusinsuliiniannosta ei nosteta, vaikka sitä on pienennetty.

Insuliinin kokonaisannosta ei saa titrata korkeammaksi kuin alkuperäinen kokonaisinsuliiniannosta missään vaiheessa tutkimuksen aikana, paitsi jos tarvitaan pelastushoitoa. Diabetesohjaaja tai lääkäri on säännöllisessä puhelinyhteydessä potilaaseen liraglutidititrauksen alkuvaiheessa ja mahdollisesti insuliiniannosten säätämistä varten. Viikon 6, 12 ja 18 seurantakäynneillä ja muissa kontakteissa potilaan kanssa, esim. puhelimitse, insuliiniannoksia voidaan nostaa potilailla, joilla on pienempi insuliiniannos kuin alkuperäinen insuliiniannos ennen satunnaistamista, kunhan glukoosiarvot ovat tavoitteessa (alle 7,0 mmol/l paastossa tai ennen ateriaa). Insuliiniannoksia ei kuitenkaan saa nostaa alkuperäisiä annoksia korkeammaksi, paitsi jos aloitetaan pelastushoito Päivittäisessä toiminnassa potilas jatkaa aterian aikaisten insuliiniannosten säätämistä samalla tavalla kuin aiemmin kliinisessä käytännössä.

Pelastuskriteerit

Jos kolmena eri päivänä otetut paaston itse mitatut plasman glukoosiarvot (paasto SMPG) tai jos jokin keskuslaboratorion analysoimista FPG-näytteistä ylittää rajan 15,5 mmol/l lähtötasosta viikolle 12 tai 13,5 mmol/l viikolle 12 12 - viikko 24, tutkittava tulee kutsua suunnittelemattomalle käynnille mahdollisimman pian. Seuraavaa suunniteltua käyntiä ei pidä odottaa. Keskuslaboratorion tulee hankkia ja analysoida vahvistava FPG. Jos tämä FPG ylittää yllä kuvatut arvot, eikä hoidettavissa olevaa hyperglykemian aiheuttajaa ole diagnosoitu (esim. Liraglutidi/plasebo-yhteensopivuus, insuliiniannoksen puuttuminen illalla, infektio), potilaan tulee saada pelastushoitoa.

Pelastushoito määritellään insuliinin kokonaisannoksen nostamiseksi alkuperäisen kokonaisinsuliiniannoksen yläpuolelle (eli insuliinin kokonaisannos lähtötilanteessa, satunnaistuksen yhteydessä).

On huomattava, että pelastushoitoa EI anneta, jos insuliinin kokonaisannosta alun perin pienennettiin tutkimuksessa ja lääkäri nostaa insuliinin kokonaisannosta kynnysten yläpuolella olevan FPG:n vuoksi, mutta ei korkeampi kuin alkuperäinen kokonaisinsuliiniannos. Pelastushoitoa ei myöskään ole olemassa, jos potilas nostaa insuliinin kokonaisannosta milloin tahansa alkuperäisen kokonaisinsuliiniannoksen yläpuolelle esim. itsesäätämällä ateria-aikaisia ​​insuliiniannoksia päivittäisessä toiminnassa.

Muita lääkkeitä, jotka katsotaan tarpeellisiksi tutkittavan turvallisuuden ja hyvinvoinnin kannalta, voidaan antaa tutkijan harkinnan mukaan. Ennen tutkimukseen tuloa määrättyjen lääkkeiden tulisi mieluiten pysyä ennallaan tutkimusjakson aikana, ellei turvallisuussyistä tehdä muutoksia.

Kohteen noudattamisen valvontamenettelyt

Protokollan noudattaminen ja noudattaminen tarkistetaan jokaisen kontaktin yhteydessä potilaaseen.

DMG valvoo vastuullisuutta arvioiden kohteen noudattamisen. Kokeilutuotteen käyttämättä jäänyt määrä arvostetaan jaettuun määrään nähden ja jos poikkeavuuksia ilmenee, koehenkilöiltä tulee kysyä vaatimustenmukaisuudesta.

Tutkijan valtuuttaman henkilön on pidettävä kirjaa kaikista vastaanotetuista, käytetyistä, osittain käytetyistä ja käyttämättömistä koetuotteista sekä mahdollisuuksien mukaan kaikista tyhjistä pakkauksista. Tämä on dokumentoitava asianmukaisesti. Käytetyt, osittain käytetyt ja käyttämättömät koetuotteet ja tyhjät pakkaukset tulee varastoida erillään kohdentamattomista koetuotteista. Käytetyt, osittain käytetyt ja käyttämättömät koetuotteet on säilytettävä, kunnes monitori on suorittanut lääkevastuun.

Koetuotteiden hävittäminen suoritetaan paikallisen lainsäädännön mukaisesti ja kirjataan hävityslomakkeelle.

Liraglutidi/plasebo

Ei käytössä: Liraglutidi/plasebo-kynä-injektori on säilytettävä jääkaapissa +2°C - +8°C lämpötilassa. Pidä kaukana jäähdytyselementistä. Älä pakasta äläkä käytä, jos se on jäätynyt.

Käytössä: Ensimmäisen avaamisen jälkeen liraglutidi/plasebo-kynä-injektori voidaan säilyttää kuukauden ajan alle +30°C lämpötilassa tai jääkaapissa +2°C - +8°C.

Liraglutidi/plasebo-kynä-injektori on suojattava kaikilta valonlähteiltä, ​​ja kynän suojus on pidettävä paikoillaan, kun kynä ei ole käytössä. Liraglutidia/plaseboa ei tule käyttää, jos se ei näytä kirkkaalta ja värittömältä.

Virheellisen säilytyksen sattuessa tutkijan tai työpaikan henkilökunnan tulee ottaa viipymättä yhteyttä Novo Nordiskiin. Kokeilutuotteet on asetettava odotustilaan, eikä niitä saa luovuttaa koehenkilöille ennen kuin Novo Nordisk on ilmoittanut asiasta.

Tutkijan delegoiman henkilön on pidettävä kirjaa kaikista vastaanotetuista, käytetyistä, osittain käytetyistä ja käyttämättömistä koetuotteista sekä mahdollisuuksien mukaan kaikista tyhjistä pakkauksista käyttämällä keskitetyn verkkojärjestelmän lääkevastuumoduulia. Mitään koevalmistetta ei saa antaa henkilöille, jotka eivät ole mukana kokeessa.

Palautetut koetuotteet (käytetty, osittain käytetty tai käyttämätön ja mahdollisuuksien mukaan tyhjä pakkausmateriaali) on säilytettävä erillään luovuttamattomista koetuotteista. Koetuotteiden hävittäminen tapahtuu paikallisten lakien mukaisesti ja kirjataan hävityslomakkeelle, joka hävittämisestä vastaavan henkilön on allekirjoitettava.

Standardoidut menettelyt kyselylomakkeiden hallinnointiin

Kyselylomakkeet täytetään tutkimuspaikalla. Potilaiden tulee antaa istua yksin kohtuullisen hiljaisessa ympäristössä vastaamaan kysymyksiin. Korostetaan, että potilaat täyttävät kyselylomakkeet ennen kliinisiä mittauksia ja ennen lääkäriin tapaamista. Kyselyihin vastaa potilas itse yksin, mutta sairaanhoitaja/assistentti informoidaan tarvittaessa potilaiden avustamisesta kyselylomakkeiden täyttämisessä, kuitenkaan vaikuttamatta potilaiden vastauksiin. Varmista potilaan luottamuksellisuus. Tutkimushoitajan/assistentin tulee tarkistaa kyselylomakkeiden täydellisyys. Päätutkija varmistaa, että tutkimukseen liittyvä asianmukainen koulutus annetaan

Kokeilumenettelyt

Sisäänajoaika

Sisäänajojakson tarkoituksena on tarkistaa glukoosiarvot mahdollisten insuliinin säätöjen pohjaksi ja suorittaa CGM ennen satunnaistamista. Sokkoutettu CGM suoritetaan 1 viikon aikana 60 päivän sisäänajojaksosta. Kapillaariglukoosiarvot ennen ateriaa ja 1,5 tuntia ruokailun jälkeen mitataan vähintään 2 päivän ajan CGM-jakson jälkeen. Hoitotyytyväisyys (DTSQ:t) tarkistetaan, mieluiten ennen CGM:n aloittamista, koska CGM voi vaikuttaa hoitotyytyväisyyteen.

Satunnaistuskäynti

Glukoosiprofiilit ja hypoglykemiat sisäänajojakson aikana tarkistetaan sen päättämiseksi, onko insuliinia pienennettävä (katso kohta 8.2 Titrausalgoritmi).

Satunnaistuskäynnillä mitataan seuraavat muuttujat ennen satunnaistamista ja verinäytteet lähetetään Karolinskan yliopistollisen sairaalan laboratoriolääketieteen tutkimuskeskukseen. Kaikkien verinäytteiden suositellaan ottavan paastoamalla logistiikan helpottamiseksi, koska useat testit edellyttävät paasto-olosuhteita.

• Systolinen ja diastolinen verenpaine vähintään 5 minuutin levon jälkeen istuma-asennossa sopivan kokoisen mansetin kanssa
• HbA1c ja paastoglukoosi
• Amylaasi, lipaasi, kreatiniini, maksan transaminaasit
• Paastoveren lipidit (triglyseridit, kokonais-, HDL- ja LDL-kolesteroli), paaston apolipoproteiinit
• Paino
• Vyötärö-lantio-suhde ja vatsan sagitaalinen halkaisija
• Insuliinityyppi ja insuliinin ja metformiinin annokset
• AE, SAE ja hypoglykemia
• Adiponektiini, herkkä CRP
• GAD-vasta-aineet, kalsitoniini, amylaasi, lipaasi
• Paasto-C-peptidi ja paastoproinsuliini
• Biopankin näytteitä
• Insuliinityyppi, insuliiniannokset ja metformiiniannokset kirjataan.
• Muuntyyppiset lääkkeet kirjattu
• Albuminuria/kreatiniini-suhteen aamuvirtsanäyte mitataan paikallisella laboratorioanalyysillä joko inkluusio-/poissulkemiskäynnillä tai satunnaistamiskäynnillä.

Web-satunnaistaminen suoritetaan minimointi (optimaalinen allokaatio) liraglutidille tai lumelääkkeelle suhteessa 1:1.

Puhelin yhteystiedot

Diabetesohjaaja tai lääkäri on puhelimitse yhteydessä potilaaseen seuraavasti:

• Päivä liraglutidin/plasebon aloittamisen jälkeen
• Yksi kahdesta päivästä ennen liraglutidin/ lumelääkkeen nostamista 1,2 mg:aan
• 1,2 mg:aan nostamisen jälkeinen päivä
• Yksi kahdesta päivästä ennen liraglutidin/ lumelääkkeen nostamista 1,8 mg:aan
• Päivä liraglutidin nostamisesta 1,8 mg:aan
• Viikon kuluttua liraglutidin/plasebon annoksen nostamisesta 1,8 mg:aan

Useampia puhelinyhteyksiä alkuviikkojen aikana tai myöhemmin tutkimuksen aikana tehdään diabeetikon kouluttajan tai lääkärin päätöksestä riippuen, jos potilaskohtaisesti sitä tarvitaan.

Insuliinin säätöjä harkitaan jokaisessa puhelinkontaktissa määritettyjen algoritmien mukaisesti, esim.

• jos hypoglykemia on olemassa
• Jos glukoosiarvot ovat hyvin hallinnassa ennen liraglutidin/plasebon titrausta

Potilaille, joiden insuliiniannoksia pienennetään missä tahansa liraglutidin titrauksen vaiheessa, on otettava säännöllisesti yhteyttä puhelimitse 3–4 päivän välein sen jälkeen, kun liraglutidi/plasebo on titrattu 1,8 mg:aan. Tämän jälkeen insuliiniannoksia nostetaan, kunnes alkuperäiset insuliiniannokset on saavutettu. Insuliiniannosten nostaminen lopetetaan pienemmälle tasolle aikaisemmin ennen kuin alkuperäiset annokset saavutetaan, jos glukoositasot ovat jo tavoitetasolla.

Kliiniset vierailut

Kliiniset käynnit tehdään viikoilla 6, 12, 18 ja 24. Vierailu viikolla 6, 12 ja 18

6 viikon seurantakäynnillä (± 7 päivää), 12 viikon seurantakäynnillä (± 7 päivää) ja 18 viikon (± 7 päivää) seurantakäynnillä mitataan seuraavat muuttujat:

• Systolinen ja diastolinen verenpaine vähintään 5 minuutin levon jälkeen istuma-asennossa sopivan kokoisen mansetin kanssa
• HbA1c, Paastoplasman glukoosi lähetetty keskuslaboratorioon
• Paino
• Insuliinityyppi ja insuliiniannokset ja metformiiniannokset
• AE, SAE ja hypoglykemia
• Muutokset samanaikaisiin lääkkeisiin
• Tuotteen koeannostelu
• Viikolla 12: keskuslaboratorioon lähetettiin veren lipidit, lipaasi, amylaasi, maksan transaminaasit, kreatiniini, kalsitoniini ja biopankkinäytteet. Vyötärö-lantiosuhde ja vatsan sagitaalihalkaisija mitataan.

Viikko 12 ± 7 päivää

• Sokkoutettu CGM suoritetaan 1 viikon ajan.
• Hoitotyytyväisyys (DTSQ:t) arvioidaan, mieluiten ennen CGM:ää, koska CGM voi vaikuttaa hoitotyytyväisyyteen.

Kaksi viimeistä viikkoa (viikko 23-24)

• Sokkoutettu CGM suoritetaan 7 päivän ajan. Kapillaariglukoosiarvot mitattuna ennen ja 1,5 tuntia ruokailun jälkeen 2 päivän aikana.
• Hoitotyytyväisyys (DTSQ:t ja DTSQc) suoritetaan, mieluiten ennen CGM:ää, koska CGM voi vaikuttaa hoitotyytyväisyyteen.

Viikko 24

Viimeisellä 24 viikon seurantakäynnillä (± 7 päivää) mitataan seuraavat muuttujat (kaikki verinäytteet lähetetään keskuslaboratorioon):

• Fyysinen tutkimus
• Systolinen ja diastolinen verenpaine vähintään 5 minuutin levon jälkeen istuma-asennossa
• HbA1c ja paastoplasman glukoosi
• Paastoveren lipidit (triglyseridit, kokonais-, HDL- ja LDL-kolesteroli) ja apolipoproteiinit
• Paino
• Vyötärö-lantio-suhde ja vatsan sagitaalinen halkaisija
• Herkkä CRP, adiponektiini, maksan transaminaasit, kreatiniini, kalsitoniini, lipaasi ja amylaasi
• Insuliinityyppi ja insuliinin ja metformiinin annokset
• AE, SAE ja hypoglykemia
• Muutokset samanaikaisiin lääkkeisiin
• Paasto-C-peptidi ja paastoproinsuliini
• Biopankin näytteitä
• Albuminuria/kreatiniinisuhteen aamuvirtsanäyte mitataan paikallisella laboratorioanalyysillä.

Hypoglykemiat

Hypoglykemiat määritellään American Diabetes Associationin yleisten ohjeiden mukaisesti, jotka koskevat hypoglykemian määritelmiä tutkimusympäristöissä (9). Hypoglykemiat jaetaan dokumentoituihin oireettomiin hypoglykemioihin, dokumentoituihin oireettomiin hypoglykemioihin ja vakaviin hypoglykemioihin. Potilaita neuvotaan tyypillisistä hypoglykemian oireista ja heille annetaan diabetespäiväkirja, josta kirjataan glukoosiarvot, hypoglykemian merkit ja oireista toipuminen hiilihydraattien nauttimisen jälkeen. Päätepisteinä käytetään hypoglykemian esiintymistiheyttä, jonka glukoosiarvot ovat alle 3,0 mmol/l ja 4,0 mmol/l. Vakavat hypoglykemiat kirjataan myös diabetespäiväkirjaan. Jos ilmenee vakava hypoglykemia, potilaan vastuuhenkilölle on ilmoitettava siitä mahdollisimman pian. Seuraavat hypoglykemian parametrit kirjataan American Diabetes Associationin tutkimussuunnittelua koskevien ohjeiden mukaisesti:

• Dokumentoitujen oireenmukaisten hypoglykemioiden määrä (PG alle 4,0 mmol/l).
• Dokumentoitujen oireettoman hypoglykemian määrä (PG alle 4,0 mmol/l).
• Myös oireettoman ja oireettoman dokumentoitujen hypoglykemian lukumäärä, kun PG on alle 3,0 mmol/l, kirjataan.
• CGM:n kirjaamien glukoosiarvojen määrä alle 3,0 mmol/l ja 4,0 mmol/l.
• Vakavien hypoglykemioiden määrä.

Potilaita on informoitava hypoglykemian oireista ja häntä on pyydettävä välittömästi mittaamaan glukoosiarvo sormella, jos ilmenee oireita, jotka voivat liittyä hypoglykemiaan, mutta vältetään näiden oireiden hoidon viivästyminen.

Täysi analyysisarja (ITT-populaatio) Täysi analyysisarja (ITT-populaatio) koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä ja joilla on vähintään yksi seurantamittaus.

Ensisijainen tehokkuusanalyysi Ensisijainen tehokkuusanalyysi on HbA1c:n muutos lähtötasosta 24 viikon seurantaan kahden hoitoryhmän välillä käyttäen kovarianssianalyysiä (ANCOVA) HbA1c:n kanssa lähtötilanteessa kovariaattina koko analyysisarjassa (ITT-populaatio), kaksi sivutesti merkitsevyystasolla 0,05. Jos HbA1c 24 viikon seurannasta puuttuu, sovelletaan viimeistä havainnon siirtoperiaatetta (LOCF) 6, 12 ja 18 viikon seurantajaksolta. Kaikki pelastushoidon jälkeen saadut mittaukset tulee sulkea pois kaikista tehokkuusanalyyseistä.