Tilsætning af Liraglutid til patienter med type 2-diabetes behandlet med flere daglige insulininjektioner

Baggrund

Patienter med type 2-diabetes behandles generelt med metformin og diæt som førstelinjebehandling (1). I Sverige anbefales sulfonylurinstoffer generelt som den næste behandlingsmulighed på grund af deres lave omkostninger og evidens for at reducere diabeteskomplikationer (2). Den næste behandlingslinje omfatter tilsætning af basal eller færdigblandet insulin. Som et sidste trin er flere daglige insulininjektioner med basal- og prandial insulin blevet standarden, hvis den glykæmiske kontrol ikke opfylder målene. Fedme er en anden co-morbid tilstand i denne population (3). Det Forenede Kongerige Prospective Diabetes Study (UKPDS) offentliggjort i 1998, det sædvanlige forsøg, der demonstrerer vigtigheden af ​​glykæmisk kontrol ved type 2-diabetes, illustrerede, at insulinbehandling (for det meste basal insulin alene) er ledsaget af betydelig vægtøgning hos patienter med type 2-diabetes (4 ). MDI resulterer generelt i endnu større vægtøgning. I dag er der få behandlingsmuligheder hos patienter med type 2-diabetes på MDI med dårlig glykæmisk kontrol.

Hos patienter med basal, intermediær eller færdigblandet insulin har tilsætning af sitagliptin vist yderligere reduktion i HbA1c på 0,6 procentenheder (6 mmol/mol) uden ændring i vægt (5). Effekten hos patienter med den mest alvorlige sygdom, nemlig dem, der kræver MDI, blev dog ikke evalueret. I kombination med metformin eller sulfonylurinstof har tilsætning af det GLP-1-analoge liraglutid sammenlignet med tilsætning af sitagliptin vist større reduktioner i HbA1c og signifikante vægtreduktioner (6). I en ukontrolleret undersøgelse i klinisk praksis var tilsætning af exanatid (n=22) eller liraglutid (n=43) til patienter i insulinbehandling, hvoraf størstedelen brugte MDI, forbundet med en gennemsnitlig reduktion af HbA1c med 1,0 procentenheder (10 mmol) /mol), vægtreduktion på 7,1 kg og samtidig en gennemsnitlig reduktion af insulindosis med 37 enheder (7). Ved baseline var patienterne generelt overvægtige (gennemsnitlig BMI 36 kg/m2), havde dårlig glykæmisk kontrol, gennemsnitlig HbA1c på 8,9 % (74 mmol/mol) og insulindoser på 92 enheder. Antallet af hypoglykæmiske hændelser var lavt, behandlingstilfredsheden var høj, og patienterne vurderede hypoglykæmiske episoder til at være færre end med insulinbehandling alene. Ud fra disse resultater ser det ud til, at der kan være en gavnlig effekt forbundet med liraglutid, når det tilsættes til type 2-diabetespatienter på MDI; dette kræver dog bekræftelse i et randomiseret klinisk forsøg. Dette spørgsmål er særligt bekymrende, da der i øjeblikket ikke er nogen behandlingsmuligheder til at reducere vægt og insulindoser og samtidig forbedre den glykæmiske kontrol for denne patientgruppe, der har den mest fremskredne sygdom. Ydermere bruger mange klinikere i dag en terapeutisk strategi bestående af MDI som en endelig behandlingsmulighed, men mange patienter når stadig ikke målet HbA1c, og nogle fortsætter endda med at have meget dårlig glykæmisk kontrol (7). Derfor er formålet med denne undersøgelse at undersøge effekten på HbA1c ved tilsætning af liraglutid til MDI hos overvægtige og fede patienter med nedsat glykæmisk kontrol.

Det foreslåede studie er et randomiseret dobbeltblindt forsøg i 24 uger, der inkluderer patienter med type 2-diabetes og dårlig glykæmisk kontrol på trods af at de har været behandlet med MDI i mindst 6 måneder.

Målet er at undersøge effekten på HbA1c ved tilsætning af liraglutid til MDI hos overvægtige eller fede patienter med nedsat glykæmisk kontrol.

Undersøg lægemiddelforberedelse

Novo Nordisk vil levere undersøgelsesmedicin og behandlingskoder. Apoteket AB, Sverige, skal varetage studiebehandlingslogistik.

Site overvågning

Gothia Forum, Göteborg, Sverige

Datastyring

Gothia Forum vil levere eCRF-systemet, der skal bruges i undersøgelsen. Data Management (inklusive randomiseringssystemet) og statistisk analyse vil blive udført af Statistiska Konsultgruppen, Gøteborg, Sverige.

Laboratorie- og kontinuerlig glukoseovervågning

Alle laboratorietests vil blive målt på Forskningscenter for Laboratoriemedicin på Karolinska Universitetshospitalet, Stockholm, Sverige.

DexCom G4 CGM-enheden vil blive brugt i 21 dage (7 dage i løbet af indkøringsperioden, 7 dage i uge 12 ± 7 dage og 7 dage i løbet af de sidste 2 uger af forsøget) til blind overvågning af glukoseværdier.

Risiko-benefit vurdering

Tidligere publicerede observationer fra klinisk praksis (7) har vist, at patienter behandlet med flere daglige insulininjektioner (MDI) med samtidig tilsætning af liraglutid (off-label) sænker HbA1c med ca. 10 mmol/mo (1 procentenhed), reducerer vægten med 7 kg og nedsætter insulindosis med 37 enheder (7). Disse patienter var før behandlingen overvægtige (BMI omkring 36), havde HbA1c i gennemsnit 74 mmol/mol, og insulindoserne var på 92 enheder. Patienter vurderede også hypoglykæmi til at være færre, når insulin blev kombineret med liraglutid, end når det blev brugt alene. Generelt rapporterede patienterne om en forbedret livskvalitet.

Der er altid risiko for hypoglykæmi under insulinbehandling, uanset eventuel yderligere glukosesænkende behandling. Tidligere fund fra klinisk praksis (7), og at virkningen af ​​GLP-1 på insulinfrigivelsen kun observeres under hyperglykæmiske tilstande (8), indikerer dog, at liraglutid sandsynligvis ikke fører til større øget risiko for hypoglykæmi. Da liraglutid har været forbundet med en reduktion i kropsvægt i tidligere kliniske forsøg (8), er det sandsynligt, at en sådan effekt også eksisterer hos individer behandlet med insulin.

Sammenfattende er risikoen for bivirkninger eller uønskede reaktioner ved kombinationen af ​​insulin og liraglutid formentlig lille i forhold til den forbedrede hyperglykæmiske kontrol og vægtreduktion, der kan forekomme ved tilsætning af liraglutid til type 2-diabetespatienter med basal- og prandial insulin.

Rationel

Flere daglige insulininjektioner (MDI) betragtes som det mest avancerede behandlingsregime hos patienter med type 2-diabetes. Ved studiestart er alle patienter blevet behandlet med MDI i mindst 6 måneder, men lider stadig af dårlig glykæmisk kontrol. De inkluderede patienter er også overvægtige eller fede. Det er derfor vigtigt at vurdere, om denne patientgruppe har en gavnlig effekt, på den glykæmiske kontrol og vægtreduktion, ved at tilsætte liraglutid, da liraglutid har vist sådanne gavnlige effekter i kombination med orale glukosesænkende lægemidler.

Desuden er gavnlige virkninger af liraglutid blevet observeret, når de anvendes off-label i kombination med insulin i klinisk praksis (7).

Design

Dette er et dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg med parallelgruppedesign. Undersøgelsen involverer 120 patienter på 15 sundhedscentre i Sverige og omfatter 10 besøg over 26 uger.

Behandlinger

Studielægemidlet vil være liraglutid, som omfatter 3 forskellige doser: 0,6 mg, 1,2 mg og 1,8 mg. Liraglutid vil blive titreret til 1,8 mg ved at øge dosis hver uge. Da forsøgspersoner vil have uhensigtsmæssig glykæmisk kontrol (større end eller lig med 7,5 %=58 mmol/mol HbA1c), vil der ikke blive foretaget nogen generel reduktion i insulindoser, men hvis glukosekurver i løbet af indkøringsperioden viser klart lavere gennemsnitlige glukoseniveauer end de svarende til HbA1c 7,5%=58 mmol/mol eller er velkontrollerede før visse måltider, vil insulinjusteringer midlertidigt blive overvejet under titreringsfasen af ​​liraglutid/placebo.

Liraglutid vil være tilgængeligt i en koncentration på 6,0 mg/ml og leveres i en 3 ml engangspeninjektor. Placebo leveres i en identisk engangspen-injektor.

Randomisering

Efter en indkøringsperiode på maksimalt 60 dage vil patienter blive randomiseret til at modtage enten 0,6 mg liraglutid eller 0,6 mg placebo. Novo Nordisk vil levere (kodede) medicinpenne og den tilhørende kodeliste. Ingen undersøgelsespersonale udover en udpeget dataansvarlig, der er ansvarlig for opsætning af randomisering, vil have adgang til den komplette kodeliste, før undersøgelsesblindet er brudt. Apoteket AB/farmaci vil varetage studiebehandlingslogistik.

Minimering (optimal allokering) ved hjælp af et centraliseret websystem (håndteret af Statistiska Konsultgruppen) vil blive brugt til randomisering. Ved randomisering vil hver forsøgsperson blive tildelt en randomiseringskode, der (blindt) repræsenterer den behandling (liraglutid eller placebo), som patienten er randomiseret til. Patienten vil også få tildelt et unikt og anonymt emne-id.

Blændende blind

Undersøgelsen er dobbeltblindet. Randomiseringskoderne vil ikke blive brudt før sidste forsøgspersons sidste besøg, og når alle undersøgelsesdata er indsamlet, renses undersøgelsesdatabasen og erklæres låst. Apoteket AB/farmaci vil være ansvarlig for at føre den komplette randomiseringsliste.

Koden for et bestemt emne kan blive brudt i en medicinsk nødsituation. Apoteket/farmaci er udstyret med 24 timers akut telefonbetjening ved behov for opbrydning af blinde hos en enkelt patient.

Telefon nummer:

Hverdage 08.30-16.00: 040-33 26 74. Ethvert andet tidspunkt: 040-331000 - spørg om nødtelefon.

Forsøgspersonen bør trækkes ud af undersøgelsen i tilfælde af kodebrud, men inkluderes i sikkerhedspopulationen i de statistiske analyser.

Varighed

Den forventede varighed af forsøgspersonens deltagelse er ca. 32 uger (maksimalt 60 dages indkøring og 24 ugers opfølgning efter randomisering).

Studiepopulation

Undersøgelsen vil omfatte 120 patienter på 15 centre i Sverige. Patienter, der har behov for MDI, og som ikke tager andre diabeteslægemidler end metformin, vil blive rekrutteret og inkluderet i undersøgelsen efter at have modtaget mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen og givet informeret samtykke og opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne. Undersøgelsespopulationen vil blive identificeret blandt diabetiske ambulatorier på hospitaler og vil blive rekrutteret på samfundsdækkende basis og i kommunikation med primære læger.

Den skriftlige information vil omfatte genstande og formål med undersøgelsen, risici og fordele og en detaljeret beskrivelse af begivenhederne under undersøgelsen. Patienten vil have mulighed for at stille yderligere spørgsmål ved det første klinikbesøg. Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til liraglutid eller placebo. Randomiseringskoder vil blive tildelt strengt sekventielt, da forsøgspersoner er kvalificerede til randomisering. Hvis en forsøgsperson ophører med at deltage i undersøgelsen, kan hans/hendes tilmeldings-/emnenummer ikke genbruges. Frafald (forventet at være ~5%) vil ikke blive erstattet.

Studiestopkriterier

Sponsoren/etterforskeren kan til enhver tid af medicinske årsager beslutte at stoppe forsøget eller en del af forsøget. Endvidere kan producenterne af undersøgelseslægemidlerne tilbagekalde deres produkter, hvilket kan føre til, at hele undersøgelsen kan blive afbrudt.

Hvis et forsøg afsluttes eller suspenderes for tidligt, skal investigator straks informere patienterne og sikre passende behandling og opfølgning. Desuden bør efterforskeren straks informere den etiske komité og give en detaljeret skriftlig forklaring. Den regulerende myndighed skal informeres i henhold til nationale regler.

Frafald

Patienter, der dropper ud af undersøgelsen eller modtager redningsterapi, skal anmodes om opfølgning ved et ekstra besøg. HbA1c, FPG, C-peptid, pro-insulin, amylase, lipase, levertransaminaser, kreatinin, calcitonin, fastende blodlipider, adiponectin, følsomt CRP, apolipoproteiner, vægt, blodtryk, insulindosis, talje-hofte-forhold, abdominal sagittal diameter , skal samtidig medicinering og behandlingstilfredshed kontrolleres. Der vil blive taget blodprøver til biobank. Insulindoser og anden medicin registreret. Hvis der er frafald, skal årsagen registreres. Med hensyn til redningsterapi skal ovenstående variabler kontrolleres, hvis det er muligt, før redningsterapi gives.

Undersøgelsesprodukt og -behandling af emner

Forsøgsproduktet vil blive dispenseret til hvert individ efter behov i henhold til behandlingsgruppe. Det centraliserede web-randomiseringssystem vil tildele forsøgsproduktet Dispensing Unit Number (DUN) til forsøgspersonen ved randomiseringsbesøget. Den korrekte DUN skal dispenseres til emnet.

Efterforskeren skal sikre tilgængeligheden af ​​passende opbevaringsforhold og registrere og evaluere temperaturen (mindst hver arbejdsdag). Opbevaringsfaciliteter bør kontrolleres ofte. Der skal føres en log til at dokumentere temperaturen.

Studiet er planlagt til 24 uger og derudover en indkøringsperiode på maksimalt 60 dage. Kapillærglukoseværdier vil blive målt før hvert måltid og 1,5-2 timer efter måltider 2 dage i løbet af den 60-dages indkøringsperiode, 2 dage om ugen i de første 3 uger af forsøget og 2 dage i løbet af de sidste 2 uger af forsøget. rettergangen. Kapillære glukosekurver udført i løbet af indkøringsperioden og de sidste to uger af undersøgelsen vil altid blive målt efter ugen med CGM for ikke at forstyrre fortolkningen af ​​CGM-data. Contour XT SMBG-måleren (Bayer) skal bruges til kapillære glukosemålinger under undersøgelsen. SMBG-måleren skal kontrolleres ved eash-besøg inden påbegyndelse af CGM, dvs. i indkøringsperioden, uge ​​12 (+- 7 dage) og uge 23-24. Kalibrering vil blive udført i henhold til producentens standarder. SMBG-måleren skal introduceres ved besøg 4. I løbet af 7 dage af indkøringsperioden, 7 dage i uge 12 ± 7 dage og 7 dage af de 2 sidste uger i undersøgelsen, vil CGM med DexCom 4G blive brugt. CGM bør tages i 7 dage, men minimum 5 dage er acceptabelt. Hvis der eksisterer en kortere periode, skal en ny sensor indstilles til at få data i i alt 7 dage (en samlet periode på 5 dage er acceptabel). Efterforskere vil anbefale patienter at måle 3-4 glukoseværdier om dagen før måltider og ved sengetid dagligt i henhold til kliniske retningslinjer for potentiel justering af insulindoser, diæt eller fysisk aktivitet.

Liraglutid/placebo vil blive administreret med 0,6 mg den første uge, 1,2 mg den anden uge og 1,8 mg den tredje uge og fremefter. Dosisforøgelsesperioder kan forlænges baseret på forsøgspersonens tolerance over for forsøgsproduktet. Hvis forsøgspersonen ikke tåler 1,8 mg liraglutid/placebo på grund af bivirkninger, skal dosis reduceres til 1,2 mg liraglutid/placebo. Tilsvarende, hvis 1,2 mg liraglutid/placebo ikke tolereres, skal der anvendes 0,6 mg liraglutid/placebo.

Da forsøgspersoner vil have uhensigtsmæssig glykæmisk kontrol (større end eller lig med 7,5 %=58 mmol/mol i HbA1c), vil der ikke blive foretaget nogen generel reduktion i insulindoser. Glucoseprofiler under indkøringsperioden skal dog bedømmes af klinikeren. I følgende tilfælde vil klinikeren overveje at tage følgende handlinger, når liraglutid tilsættes:

A) Hvis patienten har et gennemsnitligt glukoseniveau på under 8,5 mmol/l, bør lægen overveje at reducere den totale insulindosis med 10 %-20 % ved tilsætning af liraglutid 0,6 mg B) Hvis glukoseniveauet før et bestemt måltid er velkontrolleret ( mindre end 7 mmol/l) bør lægen overveje at reducere måltidsinsulindosis administreret ved det foregående måltid med 10 %-20 % ved tilsætning af liraglutid 0,6 mg. Hvis der er opstået hypoglykæmi i dagtimerne, skal en større end 20 % reduktion af insulindosis ved det foregående måltid overvejes ved tilsætning af liraglutid 0,6 mg.

C) Hvis fastende glukose er 5,0-7,0 mmol/l, skal basalinsulin reduceres med 20%-30% ved tilsætning af liraglutid 0,6 mg.

D) Hvis fastende glukose er mindre end 5 mmol/l, eller der er opstået natlig hypoglykæmi i løbet af indkøringsperioden, skal basal insulin reduceres med 20%-40%. Nye evalueringer med glukosemålinger i løbet af 4-5 dage skal udføres for at bekræfte, at FPG er større end 5 mmol/l, og at der ikke eksisterer ny natlig hypoglykæmi før tilsætning af liraglutid. En ny vurdering i henhold til punkt A)-D) skal derefter udføres ud fra de nye glukoseværdier ved tilsætning af liraglutid.

Når liraglutid øges fra 0,6 mg til 1,2 mg såvel som fra 1,2 mg til 1,8 mg, skal de tilsvarende handlinger som punkt A-D ovenfor overvejes baseret på glukoseværdier og hypoglykæmi i løbet af den foregående uge.

Efter titrering af liraglutid/placebo til 1,8 mg hos patienter, hvor insulindoserne på et hvilket som helst tidspunkt er blevet reduceret, vil insulindoserne blive øget, indtil de oprindelige doser er nået. Titreringen vil dog blive stoppet, dvs. insulindoserne vil ikke blive titreret til de oprindelige doser, hvis glukoseniveauerne på et hvilket som helst tidspunkt i fasen med stigende doser allerede er på målet. For eksempel, hvis det gennemsnitlige glukoseniveau før et bestemt måltid er mindre end 7 mmol/l efter tilsætning af liraglutid/placebo 1,8 mg, vil insulindosis før det foregående måltid ikke blive øget, selvom dosis er blevet reduceret. Tilsvarende, hvis gennemsnitlig FPG er mindre end 7,0 mmol/l, vil basal insulindosis ikke blive øget, selvom den er blevet reduceret.

Den samlede insulindosis må ikke titreres højere end den oprindelige totale insulindosis på noget tidspunkt under undersøgelsen, undtagen hvis redningsbehandling er påkrævet. Diabetespædagogen eller lægen vil have regelmæssig telefonisk kontakt med patienten i den indledende periode, hvor liraglutid titreres og for eventuelt at justere insulindoser. Ved 6, 12 og 18 ugers kontrolbesøg og andre kontakter med patienten, f.eks. telefoniske kontakter, kan insulindoserne øges hos patienter med en lavere insulindosis end den oprindelige insulindosis før randomisering, så længe glukoseniveauerne så ikke er i mål (mindre end 7,0 mmol/l faste eller før måltid). Insulindoserne må dog ikke øges højere end de oprindelige doser, undtagen hvis der iværksættes redningsbehandling. Ved daglig aktivitet vil patienten fortsætte med at justere måltidsinsulindoser på samme måde som tidligere udført i klinisk praksis.

Redningskriterier

Hvis de fastende selvmålte plasmaglucoseværdier (fastende SMPG) taget på tre separate dage, eller hvis nogen af ​​FPG-prøverne analyseret af centrallaboratoriet overskrider grænsen på 15,5 mmol/l fra baseline til uge 12 eller 13,5 mmol/l fra uge 12 til uge 24, skal forsøgspersonen hurtigst muligt indkaldes til et uplanlagt besøg. Det næste planlagte besøg bør ikke afventes. En bekræftende FPG bør indhentes og analyseres af det centrale laboratorium. Hvis denne FPG overstiger de ovenfor beskrevne værdier, og der ikke er blevet diagnosticeret nogen behandlingsbar interkurrent årsag til hyperglykæmien (f. compliance til liraglutid/placebo, manglende insulindosis om aftenen, infektion), bør forsøgspersonen modtage redningsbehandling.

Redningsterapi er defineret som en stigning af den totale insulindosis over den oprindelige totale insulindosis (dvs. total insulindosis ved baseline, ved randomisering).

Det skal bemærkes, at redningsterapi IKKE gives, hvis den samlede insulindosis oprindeligt blev reduceret i forsøget, og den samlede insulindosis øges af lægen på grund af FPG over tærsklerne, men ikke højere end den samlede originale insulindosis. Redningsterapi vil heller ikke eksistere, hvis en patient på et hvilket som helst tidspunkt øger den totale insulindosis over den samlede oprindelige insulindosis ved f.eks. selvjusteringer af insulindoser til måltider i daglig aktivitet.

Anden medicin, som anses for nødvendig for forsøgspersonens sikkerhed og velbefindende, kan gives efter undersøgerens skøn. Medicin, der er ordineret før studiestart, bør helst forblive uændret i undersøgelsesperioden, medmindre der foretages ændringer af sikkerhedsmæssige årsager.

Procedurer for overvågning af emnets overholdelse

Overholdelse og overholdelse af protokol vil blive kontrolleret ved hver kontakt med patienten.

Emnets overholdelse vil blive vurderet af DMG, der overvåger ansvarlighed. Den ubrugte mængde af prøveproduktet vil blive vurderet i forhold til den dispenserede mængde, og i tilfælde af uoverensstemmelser skal forsøgspersonerne spørges om overholdelse.

Den af ​​Investigator delegerede person skal holde styr på alle modtagne, brugte, delvist brugte og ubrugte forsøgsprodukter og om muligt al tom emballage. Dette skal være behørigt dokumenteret. Brugte, delvist brugte og ubrugte forsøgsprodukter og tom emballage skal opbevares adskilt fra ikke-tildelte forsøgsprodukter. Brugte, delvist brugte og ubrugte forsøgsprodukter skal opbevares, indtil monitoren har udført lægemiddelansvar.

Destruktion af forsøgsprodukter vil blive udført i overensstemmelse med lokal lovgivning og registreret på en destruktionsblanket.

Liraglutid/Placebo

Ikke i brug: Liraglutid/placebo pen-injektor skal opbevares i køleskab ved en temperatur mellem +2°C og +8°C. Hold dig væk fra køleelementet. Må ikke fryses og må ikke bruges, hvis den har været frosset.

I brug: Efter første åbning kan liraglutid/placebo pen-injektoren opbevares i en måned ved temperaturer under +30°C eller i køleskab mellem +2°C og +8°C.

Liraglutid/placebo-peninjektoren skal beskyttes mod alle lyskilder, og pennehætten skal holdes på, når pennen ikke er i brug. Liraglutid/placebo bør ikke anvendes, hvis det ikke fremstår klart og farveløst.

I tilfælde af forkert opbevaring skal investigator eller stedets personale kontakte Novo Nordisk uden forsinkelse. Prøveprodukt(er) skal sættes i bero og ikke udleveres til forsøgspersoner, før Novo Nordisk har givet besked.

Den enkelte uddelegeret af Investigator skal holde styr på alle modtagne, brugte, delvist brugte og ubrugte forsøgsprodukter og om muligt al tom emballage ved at bruge lægemiddelansvarlighedsmodulet i det centraliserede websystem. Intet prøveprodukt bør udleveres til personer, der ikke er tilmeldt forsøget.

Retur(t) prøveprodukt(er) (brugt, delvist brugt eller ubrugt og om muligt tomt emballagemateriale) skal opbevares adskilt fra ikke-allokerede prøveprodukt(er). Destruktion af prøveprodukter vil ske i overensstemmelse med lokal lovgivning og vil blive registreret på en destruktionsformular, som skal underskrives af den person, der er ansvarlig for destruktion.

Standardiserede procedurer for administration af spørgeskemaer

Spørgeskemaerne vil blive udfyldt på undersøgelsesstedet. Patienterne skal have lov til at sidde alene i et rimeligt roligt miljø for at besvare spørgsmålene. Det vil blive understreget, at patienterne udfylder spørgeskemaerne forud for kliniske målinger og inden de møder en læge. Spørgeskemaer bør besvares af patienten selv alene, dog vil sygeplejersken/assistenten blive informeret om at hjælpe patienterne med at udfylde spørgeskemaerne, hvis det er nødvendigt, dog uden at det påvirker patienternes svar. Sikre patientens fortrolighed. Studiesygeplejerske/-assistent bør tjekke spørgeskemaerne for fuldstændighed. Den primære investigator vil sikre, at der gives passende uddannelse, der er relevant for undersøgelsen

Retssagsprocedurer

Indkøringsperiode

Formålet med indkøringsperioden er at kontrollere glukoseværdier som grundlag for mulige insulinjusteringer og at udføre CGM før randomisering. Blindet CGM vil blive udført i løbet af 1 uge af den 60-dages indkøringsperiode. Kapillære glukoseværdier før måltider og 1,5 time efter måltider vil blive målt i mindst 2 dage efter CGM-perioden. Behandlingstilfredshed (DTSQ'er) vil blive kontrolleret, fortrinsvis før initiering af CGM, da CGM kan påvirke behandlingstilfredsheden.

Randomiseringsbesøg

Glukoseprofiler og hypoglykæmier under indkøringsperioden vil blive kontrolleret for at vurdere, om insulinreduktioner skal udføres (se afsnit 8.2 Titreringsalgoritme).

Ved randomiseringsbesøget vil følgende variabler blive målt før randomisering, og blodprøver vil blive sendt til Forskningscenter for Laboratoriemedicin på Karolinska Universitetshospitalet. Alle blodprøver anbefales at være fastende for at lette logistikken, da flere test kræver fastende forhold.

• Systolisk og diastolisk blodtryk efter mindst 5 minutters hvile i siddende stilling med passende manchetstørrelse
• HbA1c og fastende glukose
• Amylase, lipase, kreatinin, levertransaminaser
• Fastende blodlipider (triglycerider, total-, HDL- og LDL-kolesterol), fastende apolipoproteiner
• Vægt
• Talje-hofte-forhold og abdominal sagittal diameter
• Type insulin og doser af insulin og metformin
• AE, SAE og hypoglykæmi
• Adiponectin, følsom CRP
• GAD-antistoffer, calcitonin, amylase, lipase
• Fastende C-peptid og fastende pro-insulin
• Biobankprøver
• Type insulin, doser af insulin og doser af metformin registreret.
• Andre typer medicin registreres
• En morgenurinprøve af albuminuri/kreatinin-forhold vil blive målt med lokal laboratorieanalyse enten ved inklusions-/eksklusionsbesøg eller ved randomiseringsbesøg.

Webrandomisering vil blive udført med minimering (optimal allokering) til liraglutid eller placebo i forholdet 1:1.

Telefoniske kontakter

Diabetespædagogen eller lægen vil have telefonisk kontakt med patienten som følger:

• Dagen efter start med liraglutid/placebo
• En af de 2 dage før øget liraglutid/placebo til 1,2 mg
• Dagen efter stigningen til 1,2 mg
• En af de to dage før øget liraglutid/placebo til 1,8 mg
• Dagen efter øget liraglutid til 1,8 mg
• En uge efter stigningen af ​​liraglutid/placebo til 1,8 mg

Hyppigere telefonkontakter i løbet af de første uger eller senere i undersøgelsen vil blive foretaget afhængigt af diabetespædagogens eller -lægens beslutning, hvis det er nødvendigt for den enkelte patient.

Ved hver telefonkontakt vil insulinjusteringer blive overvejet i henhold til specificerede algoritmer, dvs.

• hvis der er hypoglykæmi
• Hvis glukoseværdierne er velkontrollerede før titrering af liraglutid/placebo

Hos patienter, hvor insulindoserne reduceres på et hvilket som helst tidspunkt under titreringen af ​​liraglutid, skal der foretages regelmæssige telefonkontakter hver 3.-4. dag efter titrering af liraglutid/placebo til 1,8 mg. Insulindoser vil derefter blive øget, indtil de oprindelige insulindoser er nået. Forøgelsen af ​​insulindoser vil blive stoppet på et lavere niveau tidligere, før de oprindelige doser nås, hvis glukoseniveauet allerede er på mål.

Kliniske besøg

Kliniske besøg vil blive udført i uge 6, 12, 18 og 24. Besøg i uge 6, 12 og 18

Ved 6 ugers opfølgningsbesøg (± 7 dage), 12 ugers opfølgningsbesøg (± 7 dage) og 18 uger (± 7 dage) opfølgningsbesøg vil følgende variabler blive målt:

• Systolisk og diastolisk blodtryk efter mindst 5 minutters hvile i siddende stilling med passende manchetstørrelse
• HbA1c, Fastende plasmaglukose sendt til centralt laboratorium
• Vægt
• Type insulin og doser af insulin og doser af metformin
• AE, SAE og hypoglykæmi
• Ændringer til samtidig medicinering
• Prøveudlevering af produkt
• I uge 12: blodlipider, lipase, amylase, levertransaminaser, kreatinin, calcitonin og biobankprøver sendt til centrallaboratoriet. Talje-hofteforhold og abdominal sagittal diameter skal måles.

Uge 12 ± 7 dage

• Blindet CGM vil blive udført i løbet af 1 uge.
• Behandlingstilfredshed (DTSQ'er) vil blive evalueret, fortrinsvis før CGM, da CGM kan påvirke behandlingstilfredsheden.

To sidste uger (uge 23-24)

• Blindet CGM vil blive udført i 7 dage. Kapillære glucoseværdier målt før og 1,5 time efter måltider i 2 dage.
• Behandlingstilfredshed (DTSQ'er og DTSQc) vil blive udført, fortrinsvis før CGM, da CGM kan påvirke behandlingstilfredsheden.

Uge 24

Ved de sidste 24 ugers opfølgningsbesøg (± 7 dage) vil følgende variable blive målt (alle blodprøver sendes til centrallaboratorium):

• Fysisk undersøgelse
• Systolisk og diastolisk blodtryk efter mindst 5 minutters hvile i siddende stilling
• HbA1c og fastende plasmaglukose
• Fastende blodlipider (triglycerider, total-, HDL- og LDL-kolesterol) og apolipoproteiner
• Vægt
• Talje-hofte-forhold og abdominal sagittal diameter
• Følsom CRP, adiponectin, levertransaminaser, kreatinin, calcitonin, lipase og amylase
• Type insulin og doser af insulin og metformin
• AE, SAE og hypoglykæmi
• Ændringer til samtidig medicinering
• Fastende C-peptid og fastende pro-insulin
• Biobankprøver
• En morgenurinprøve af albuminuri/kreatinin-forhold vil blive målt med lokal laboratorieanalyse.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmier vil blive defineret i henhold til de generelle retningslinjer fra American Diabetes Association for definitioner af hypoglykæmier i undersøgelsesmiljøer (9). Hypoglykæmier vil blive opdelt i dokumenterede symptomatiske hypoglykæmier, dokumenterede asymptomatiske hypoglykæmier og svære hypoglykæmier. Patienterne vil blive vejledt om typiske symptomer på hypoglykæmi og få en diabetesdagbog til registrering af glukoseværdier, tegn på hypoglykæmi og bedring efter symptomer efter indtagelse af kulhydrater. Hyppigheden af ​​hypoglykæmi med glukoseværdier under 3,0 mmol/l og 4,0 mmol/l vil begge blive brugt som endepunkter. Alvorlige hypoglykæmier vil også blive registreret i diabetesdagbogen. Hvis der opstår en alvorlig hypoglykæmi, skal den ansvarlige læge for patienten informeres så hurtigt som muligt. Følgende parametre for hypoglykæmi vil blive registreret i overensstemmelse med retningslinjer for studiedesign fra American Diabetes Association:

• Antal dokumenterede symptomatiske hypoglykæmier (PG mindre end 4,0 mmol/l).
• Antal dokumenterede asymptomatiske hypoglykæmier (PG mindre end 4,0 mmol/l).
• Antallet af symptomatisk og asymptomatisk dokumenteret hypoglykæmi med PG mindre end 3,0 mmol/l vil også blive registreret.
• Antal glukoseværdier registreret af CGM under henholdsvis 3,0 mmol/l og 4,0 mmol/l.
• Antal alvorlige hypoglykæmier.

Patienterne skal informeres om symptomerne på hypoglykæmi og anmodes om straks at udføre en fingerstik-glukosemåling, hvis der opstår symptomer, der kan være relateret til hypoglykæmi, men for at undgå forsinkelse i behandlingen af ​​disse symptomer.

Fuldt analysesæt (ITT-population) Det fulde analysesæt (ITT-population) består af alle randomiserede patienter, som har modtaget mindst én dosis undersøgelsesmedicin og har mindst én opfølgningsmåling.

Primær effektivitetsanalyse Primær effektivitetsanalyse vil være ændring i HbA1c fra baseline til 24 ugers opfølgning mellem de to behandlingsgrupper ved hjælp af analyse af kovarians (ANCOVA) med HbA1c ved baseline som kovariat på det fulde analysesæt (ITT-population), to- sidetest på signifikansniveau 0,05. Hvis HbA1c fra 24 ugers opfølgning mangler, vil LOCF-princippet fra 6, 12 og 18 uger blive anvendt. Alle målinger opnået efter redningsbehandling bør udelukkes i alle effektivitetsanalyser.