Tillägg av Liraglutid till patienter med typ 2-diabetes som behandlas med flera dagliga insulininjektioner

Bakgrund

Patienter med typ 2-diabetes behandlas i allmänhet med metformin och diet som förstahandsbehandling (1). I Sverige rekommenderas generellt sulfonureider som nästa behandlingsalternativ på grund av deras låga kostnad och bevis för att minska diabeteskomplikationer (2). Nästa behandlingslinje inkluderar tillsats av basalt eller färdigblandat insulin. Som ett sista steg har flera dagliga insulininjektioner med basalt och prandialt insulin blivit standarden om den glykemiska kontrollen inte når målen. Fetma är ett annat samsjukligt tillstånd i denna population (3). United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) publicerad 1998, den seminalstudie som visar vikten av glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes, illustrerade att insulinbehandling (mest enbart basalinsulin) åtföljs av betydande viktökning hos patienter med typ 2-diabetes (4 ). MDI resulterar i allmänhet i ännu större viktökning. Idag finns det få behandlingsalternativ hos patienter med typ 2-diabetes på MDI med dålig glykemisk kontroll.

Hos patienter med basalt, intermediärt eller förblandat insulin har tillägg av sitagliptin visat ytterligare minskning av HbA1c med 0,6 procentenheter (6 mmol/mol) utan viktförändring (5). Effekten hos patienter med den allvarligaste sjukdomen, nämligen de som kräver MDI, utvärderades dock inte. I kombination med metformin eller sulfonureid har tillsats av GLP-1-analog liraglutid, jämfört med tillägg av sitagliptin, visat större minskningar av HbA1c och signifikant viktminskning (6). I en okontrollerad studie i klinisk praxis associerades tillägget av exanatid (n=22) eller liraglutid (n=43) till patienter på insulinbehandling, varvid majoriteten använder MDI, med en genomsnittlig minskning av HbA1c med 1,0 procentenheter (10 mmol) /mol), viktminskning med 7,1 kg och samtidigt en genomsnittlig minskning av insulindosen med 37 enheter (7). Vid baslinjen var patienterna generellt överviktiga (medel-BMI 36 kg/m2), hade dålig glykemisk kontroll, genomsnittlig HbA1c på 8,9 % (74 mmol/mol) och insulindoser på 92 enheter. Antalet hypoglykemiska händelser var lågt, behandlingstillfredsställelsen var hög och patienterna bedömde hypoglykemiska episoder som färre än med enbart insulinbehandling. Från dessa resultat verkar det som att det kan finnas en gynnsam effekt associerad med liraglutid när den tillsätts till typ 2-diabetespatienter på MDI; detta kräver dock bekräftelse i en randomiserad klinisk prövning. Denna fråga är särskilt oroande eftersom det för närvarande inte finns några behandlingsalternativ för att minska vikten och insulindoserna och samtidigt förbättra den glykemiska kontrollen för denna patientgrupp som har den mest avancerade sjukdomen. Vidare använder många läkare idag en terapeutisk strategi som består av MDI som ett sista behandlingsalternativ, men många patienter når fortfarande inte målet HbA1c och vissa fortsätter att ha mycket dålig glykemisk kontroll (7). Därför är syftet med denna studie att studera effekten på HbA1c vid tillsats av liraglutid till MDI hos överviktiga och feta patienter med nedsatt glykemisk kontroll.

Den föreslagna studien är en randomiserad dubbelblind studie under 24 veckor inklusive patienter med typ 2-diabetes och dålig glykemisk kontroll trots att de behandlats med MDI i minst 6 månader.

Syftet är att studera effekten på HbA1c vid tillsats av liraglutid till MDI hos överviktiga eller feta patienter med nedsatt glykemisk kontroll.

Studera läkemedelsförberedelser

Novo Nordisk kommer att tillhandahålla studiemedicin och behandlingskoder. Apoteket AB, Sverige, kommer att hantera studiebehandlingslogistik.

Platsövervakning

Gothia Forum, Göteborg, Sverige

Datahantering

Gothia Forum kommer att tillhandahålla eCRF-systemet som ska användas i studien. Datahantering (inklusive randomiseringssystemet) och statistisk analys kommer att utföras av Statistiska Konsultgruppen, Göteborg, Sverige.

Labb och kontinuerlig glukosövervakning

Alla laboratorietester kommer att mätas vid Forskningscentrum för laboratoriemedicin vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm.

DexCom G4 CGM-enheten kommer att användas i 21 dagar (7 dagar under inkörningsperioden, 7 dagar under vecka 12 ± 7 dagar och 7 dagar under de sista 2 veckorna av försöket) för blind övervakning av glukosvärden.

Risk-nytta bedömning

Tidigare publicerade observationer från klinisk praxis (7) har visat att patienter som behandlats med flera dagliga insulininjektioner (MDI) med samtidig tillsats av liraglutid (off-label) minskar HbA1c med cirka 10 mmol/månad (1 procentenhet), minskar vikten med 7 kg och minskar insulindosen med 37 enheter (7). Dessa patienter var före behandlingen överviktiga (BMI runt 36), hade HbA1c i genomsnitt 74 mmol/mol och insulindoserna låg på 92 enheter. Patienterna bedömde också hypoglykemi som färre när insulin kombinerades med liraglutid än när det användes ensamt. I allmänhet rapporterade patienterna en förbättrad livskvalitet.

Det finns alltid en risk för hypoglykemi under insulinbehandling, oavsett eventuell ytterligare glukossänkande behandling. Tidigare fynd från klinisk praxis (7) och att effekten av GLP-1 på insulinfrisättning endast observeras under hyperglykemiska tillstånd (8) tyder dock på att liraglutid sannolikt inte leder till större ökade risker för hypoglykemier. Eftersom liraglutid har associerats med en minskning av kroppsvikten i tidigare kliniska prövningar (8) är det troligt att en sådan effekt finns även hos individer som behandlas med insulin.

Sammanfattningsvis är risken för biverkningar eller biverkningar med kombinationen insulin och liraglutid troligen liten i förhållande till den förbättrade hyperglykemiska kontrollen och viktminskningen som kan finnas vid tillsats av liraglutid hos typ 2-diabetespatienter med basalt och prandialt insulin.

Rationell

Flera dagliga insulininjektioner (MDI) anses vara den mest avancerade behandlingsregimen för patienter med typ 2-diabetes. Vid studiestart har alla patienter behandlats med MDI i minst 6 månader men lider fortfarande av dålig glykemisk kontroll. Patienterna som ingår är också överviktiga eller feta. Det är därför viktigt att utvärdera om denna patientgrupp har en gynnsam effekt, på den glykemiska kontrollen och viktminskningen, genom att tillsätta liraglutid, eftersom liraglutid har visat sådana gynnsamma effekter i kombination med orala glukossänkande läkemedel.

Dessutom har gynnsamma effekter av liraglutid observerats vid off-label användning i kombination med insulin i klinisk praxis (7).

Design

Detta är en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning med parallellgruppsdesign. Studien involverar 120 patienter vid 15 vårdcentraler i Sverige och omfattar 10 besök under 26 veckor.

Behandlingar

Studieläkemedlet kommer att vara liraglutid som inkluderar 3 olika doser: 0,6 mg, 1,2 mg och 1,8 mg. Liraglutid kommer att titreras till 1,8 mg genom att öka dosen varje vecka. Eftersom försökspersoner kommer att ha olämplig glykemisk kontroll (större än eller lika med 7,5 %=58 mmol/mol HbA1c) kommer ingen generell minskning av insulindoserna att göras, men om glukoskurvor under inkörningsperioden visar klart lägre genomsnittliga glukosnivåer än de motsvarande HbA1c 7,5%=58 mmol/mol eller är välkontrollerade före vissa måltider, kommer insulinjusteringar tillfälligt att övervägas under titreringsfasen av liraglutid/placebo.

Liraglutid kommer att finnas tillgänglig i en koncentration av 6,0 mg/ml och levereras i en 3 ml injektionspenna för engångsbruk. Placebo levereras i en identisk injektionspenna för engångsbruk.

Randomisering

Efter en inkörningsperiod på maximalt 60 dagar kommer patienter att randomiseras till antingen 0,6 mg liraglutid eller 0,6 mg placebo. Novo Nordisk kommer att tillhandahålla (kodade) läkemedelspennor och tillhörande kodlista. Ingen studiepersonal förutom en utsedd dataansvarig som ansvarar för att upprätta randomisering kommer att ha tillgång till den fullständiga kodlistan förrän studieblinden är bruten. Apoteket AB/farmaci kommer att sköta studiebehandlingslogistiken.

Minimering (optimal allokering) med hjälp av ett centraliserat webbsystem (hanteras av Statistiska Konsultgruppen) kommer att användas för randomisering. Vid randomisering kommer varje patient att tilldelas en randomiseringskod som (blindt) representerar den behandling (liraglutid eller placebo) som patienten är randomiserad till. Patienten kommer också att tilldelas ett unikt och anonymt ämnes-ID.

Att bryta blind

Studien är dubbelblind. Randomiseringskoderna kommer inte att brytas förrän vid senaste försökspersonens senaste besök och när all studiedata är insamlad rensas studiedatabasen och deklareras låst. Apoteket AB/farmaci kommer att ansvara för att föra den fullständiga randomiseringslistan.

Koden för ett visst ämne kan brytas i en medicinsk nödsituation. Apoteket/farmaci är utrustad med 24 timmars jourtelefon vid behov av att bryta persiennen hos en enskild patient.

Telefonnummer:

Vardagar 08.30-16.00: 040-33 26 74. Övrig tid: 040-331000 - fråga efter jourtelefontjänst.

Försökspersonen bör dras ur studien vid kodbrott men inkluderas i säkerhetspopulationen i de statistiska analyserna.

Varaktighet

Den förväntade varaktigheten av försökspersonens deltagande är cirka 32 veckor (maximalt 60 dagars inkörning och 24 veckors uppföljning efter randomisering).

Studera befolkning

Studien kommer att omfatta 120 patienter vid 15 centra i Sverige. Patienter som kräver MDI och som inte tar några andra diabetesläkemedel förutom metformin kommer att rekryteras och inkluderas i studien efter att ha fått muntlig och skriftlig information om studien och fått informerat samtycke och uppfylla alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna. Studiepopulationen kommer att identifieras bland diabetiska polikliniker på sjukhus och kommer att rekryteras på samhällsomfattande basis och i kommunikation med primärvårdsläkare.

Den skriftliga informationen kommer att innehålla syftet med studien, risker och fördelar samt en detaljerad beskrivning av händelserna under studien. Patienten kommer att ha möjlighet att ställa ytterligare frågor vid det första klinikbesöket. Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till liraglutid eller placebo. Randomiseringskoder kommer att tilldelas strikt sekventiellt eftersom försökspersoner är kvalificerade för randomisering. Om en försöksperson avbryter sin deltagande i studien kan hans/hennes registrerings-/ämnesnummer inte återanvändas. Avhopp (förväntas vara ~5%) kommer inte att ersättas.

Studera stoppkriterier

Sponsorn/utredaren kan när som helst av medicinska skäl besluta att avbryta prövningen eller en del av prövningen. Vidare kan tillverkarna av studieläkemedlen återkalla sina produkter, vilket kan leda till att hela studien kan avbrytas.

Om en prövning avbryts eller avbryts i förtid, bör utredaren omedelbart informera patienterna och säkerställa lämplig behandling och uppföljning. Dessutom bör utredaren omedelbart informera den etiska kommittén och ge en detaljerad skriftlig förklaring. Tillsynsmyndigheten bör informeras i enlighet med nationella bestämmelser.

Avhopp

Patienter som hoppar av studien eller får räddningsterapi ska begäras uppföljning vid ytterligare ett besök. HbA1c, FPG, C-peptid, pro-insulin, amylas, lipas, levertransaminaser, kreatinin, kalcitonin, fastande blodfetter, adiponektin, känsligt CRP, apolipoproteiner, vikt, blodtryck, insulindos, midja-höftförhållande, buksagittal diameter , ska samtidig medicinering och behandlingstillfredsställelse kontrolleras. Blodprover för biobank kommer att tas. Insulindoser och andra mediciner registreras. Om avhopp föreligger ska orsaken antecknas. Beträffande räddningsterapi ska variablerna ovan kontrolleras om möjligt innan räddningsterapi ges.

Undersökningsprodukt och behandling av ämnen

Testprodukten kommer att dispenseras till varje patient efter behov enligt behandlingsgrupp. Det centraliserade webbrandomiseringssystemet kommer att tilldela försöksproduktens dispenseringsenhetsnummer (DUN) till försökspersonen vid randomiseringsbesöket. Rätt DUN måste dispenseras till försökspersonen.

Utredaren måste säkerställa tillgången till lämpliga lagringsförhållanden och registrera och utvärdera temperaturen (minst varje arbetsdag). Lagringsutrymmen bör kontrolleras ofta. En logg för att dokumentera temperaturen ska föras.

Studien är planerad till 24 veckor och därtill en inkörningsperiod på maximalt 60 dagar. Kapillärglukosvärden kommer att mätas före varje måltid och 1,5-2 timmar efter måltider vid 2 dagar under den 60-dagars inkörningsperioden, 2 dagar i veckan under de första 3 veckorna av försöket och 2 dagar under de sista 2 veckorna av försöket. försöket. Kapillärglukoskurvor utförda under inkörningsperioden och de två sista veckorna av studien kommer alltid att mätas efter veckan med CGM för att inte störa tolkningen av CGM-data. Contour XT SMBG-mätaren (Bayer) ska användas för kapillärglukosmätningar under studien. SMBG-mätaren ska kontrolleras vid första besöket innan CGM påbörjas, d.v.s. under inkörningsperioden, vecka 12 (+- 7 dagar) och vecka 23-24. Kalibrering kommer att utföras enligt tillverkarens standarder. SMBG-mätaren ska införas vid besök 4. Under 7 dagar av inkörningsperioden, 7 dagar i veckan 12 ± 7 dagar och 7 dagar av de 2 sista veckorna i studien kommer CGM med DexCom 4G att användas. CGM bör tas i 7 dagar, men minst 5 dagar är acceptabelt. Om det finns en kortare period ska en ny sensor ställas in för att få data för totalt 7 dagar (en total period på 5 dagar är acceptabelt). Utredarna kommer att rekommendera patienter att mäta 3-4 glukosvärden per dag före måltid och vid sänggåendet dagligen enligt kliniska riktlinjer för eventuell justering av insulindoser, kost eller fysisk aktivitet.

Liraglutid/placebo kommer att administreras med 0,6 mg första veckan, 1,2 mg andra veckan och 1,8 mg tredje veckan och framåt. Dosökningsperioder kan förlängas baserat på patientens tolerans mot prövningsprodukten. Om patienten inte tål 1,8 mg liraglutid/placebo på grund av biverkningar, ska dosen minskas till 1,2 mg liraglutid/placebo. På motsvarande sätt, om 1,2 mg liraglutid/placebo inte tolereras, ska 0,6 mg liraglutid/placebo användas.

Eftersom försökspersoner kommer att ha olämplig glykemisk kontroll (större än eller lika med 7,5 %=58 mmol/mol i HbA1c) kommer ingen generell minskning av insulindoserna att göras. Glukosprofiler under inkörningsperioden ska dock bedömas av läkaren. I följande fall kommer läkaren att överväga att vidta följande åtgärder när liraglutid tillsätts:

A) Om patienten har en genomsnittlig glukosnivå som är lägre än 8,5 mmol/l bör läkaren överväga att minska den totala insulindosen med 10 %-20 % vid tillsats av liraglutid 0,6 mg B) Om glukosnivåerna före en viss måltid är välkontrollerade ( mindre än 7 mmol/l) bör läkaren överväga att minska måltidsinsulindosen som administrerades vid föregående måltid med 10 %-20 % när liraglutid 0,6 mg tillsätts. Om hypoglykemi under dagtid har inträffat ska en minskning av insulindosen med mer än 20 % vid föregående måltid övervägas vid tillsats av liraglutid 0,6 mg.

C) Om fasteglukos är 5,0-7,0 mmol/l ska basalinsulinet minskas med 20%-30% vid tillsats av liraglutid 0,6 mg.

D) Om fasteglukos är mindre än 5 mmol/l eller nattlig hypoglykemi har inträffat under inkörningsperioden ska basalinsulin minskas med 20%-40%. Nya utvärderingar med glukosmätningar under 4-5 dagar ska utföras för att bekräfta att FPG är större än 5 mmol/l och ingen ny nattlig hypoglykemi förekommer innan liraglutid tillsätts. En ny utvärdering enligt punkt A)-D) ska sedan göras från de nya glukosvärdena vid tillsats av liraglutid.

Vid ökning av liraglutid från 0,6 mg till 1,2 mg samt från 1,2 mg till 1,8 mg ska motsvarande åtgärder enligt punkterna A-D ovan beaktas baserat på glukosvärden och hypoglykemier under föregående vecka.

Efter titrering av liraglutid/placebo till 1,8 mg hos patienter där insulindoserna i något skede har reducerats, kommer insulindoserna att ökas tills de ursprungliga doserna uppnås. Emellertid kommer titreringen att stoppas, d.v.s. insulindoserna kommer inte att titreras till de ursprungliga doserna, om glukosnivåerna i något skede av fasen med ökande doser redan är på målet. Till exempel, om medelglukosnivån före en viss måltid är mindre än 7 mmol/l efter tillsats av liraglutid/placebo 1,8 mg, kommer insulindosen före den föregående måltiden inte att ökas även om dosen har sänkts. På motsvarande sätt, om medel-FPG är mindre än 7,0 mmol/l kommer basalinsulindosen inte att ökas även om den har reducerats.

Den totala insulindosen ska inte titreras högre än den ursprungliga totala insulindosen vid något tillfälle under studien, förutom om räddningsterapi krävs. Diabetespedagogen eller läkaren kommer att ha regelbunden telefonkontakt med patienten under den inledande perioden då liraglutid titreras och för att eventuellt justera insulindoserna. Vid 6, 12 och 18 veckors uppföljningsbesök och andra kontakter med patienten, t.ex. telefonkontakter kan insulindoserna ökas hos patienter med en lägre insulindos än den ursprungliga insulindosen före randomisering så länge glukosnivåerna då inte är i mål (mindre än 7,0 mmol/l fasta eller före måltid). Insulindoserna ska dock inte ökas högre än de ursprungliga doserna, förutom om räddningsterapi genomförs. Vid daglig aktivitet kommer patienten att fortsätta att justera insulindoserna vid måltider på samma sätt som tidigare utförts i klinisk praxis.

Räddningskriterier

Om de fastande självuppmätta plasmaglukosvärdena (fastande SMPG) tagna på tre separata dagar eller om något av FPG-proverna som analyserats av det centrala laboratoriet överskrider gränsen på 15,5 mmol/l från baslinjen till vecka 12 eller 13,5 mmol/l från vecka 12 till vecka 24 ska försökspersonen snarast kallas till oplanerat besök. Nästa planerade besök bör inte inväntas. En bekräftande FPG bör erhållas och analyseras av det centrala laboratoriet. Om denna FPG överskrider de ovan beskrivna värdena och ingen behandlingsbar interkurant orsak till hyperglykemin har diagnostiserats (t. överensstämmelse med liraglutid/placebo, utebliven insulindos på kvällen, infektion), bör patienten få räddningsterapi.

Räddningsterapi definieras som en ökning av den totala insulindosen över den ursprungliga totala insulindosen (dvs total insulindos vid baslinjen, vid randomisering).

Det bör noteras att räddningsterapi INTE ges om den totala insulindosen initialt reducerades i försöket och den totala insulindosen ökas av läkaren på grund av FPG över tröskelvärdena men inte högre än den totala ursprungliga insulindosen. Räddningsterapi kommer inte heller att existera om en patient vid någon tidpunkt ökar den totala insulindosen över den totala ursprungliga insulindosen genom t.ex. självjusteringar av insulindoser vid måltider i daglig aktivitet.

Annan medicinering, som anses nödvändig för försökspersonens säkerhet och välbefinnande, kan ges efter utredarens bedömning. Läkemedel som ordinerats innan studiestart bör helst förbli oförändrade under studieperioden om inte ändringar görs av säkerhetsskäl.

Rutiner för övervakning av ämnesefterlevnad

Överensstämmelse och efterlevnad av protokollet kommer att kontrolleras vid varje kontakt med patienten.

Ämnesefterlevnad kommer att bedömas av DMG som övervakar ansvarighet. Den oanvända mängden provprodukt kommer att bedömas mot den dispenserade mängden och vid avvikelser måste försökspersonerna tillfrågas om efterlevnad.

Den person som delegerats av Utredaren ska hålla reda på alla mottagna, använda, delvis använda och oanvända provprodukter och om möjligt alla tomma förpackningar. Detta ska dokumenteras ordentligt. Begagnade, delvis använda och oanvända provprodukter och tomma förpackningar ska förvaras separat från icke tilldelade provprodukter. Använda, delvis använda och oanvända testprodukter måste förvaras tills monitorn har utfört läkemedelsansvar.

Destruktion av testprodukter kommer att utföras i enlighet med lokal lagstiftning och registreras på en destruktionsblankett.

Liraglutid/Placebo

Används ej: Liraglutid/placebo-injektorn måste förvaras i kylskåp vid en temperatur mellan +2°C och +8°C. Håll dig borta från kylelementet. Frys inte och använd inte om den har varit frusen.

Vid användning: Efter första öppning kan liraglutid/placebo-penninjektorn förvaras i en månad vid temperaturer under +30°C eller i kylskåp mellan +2°C och +8°C.

Liraglutid/placebo-penninjektorn måste skyddas från alla ljuskällor, och pennlocket ska hållas på när pennan inte används. Liraglutid/placebo ska inte användas om det inte ser klart och färglöst ut.

Vid felaktig förvaring måste utredaren eller platspersonalen kontakta Novo Nordisk utan dröjsmål. Provprodukter måste ställas på is och inte dispenseras till försökspersoner förrän de meddelats av Novo Nordisk.

Den person som delegerats av utredaren måste hålla reda på alla mottagna, använda, delvis använda och oanvända testprodukter och, om möjligt, alla tomma förpackningar, genom att använda läkemedelsansvarsmodulen i det centraliserade webbsystemet. Ingen testprodukt ska delas ut till personer som inte är inskrivna i testet.

Returnerade testprodukter (använda, delvis använda eller oanvända och om möjligt tomt förpackningsmaterial) ska förvaras separat från icke tilldelade provprodukter. Destruktion av testprodukter kommer att ske enligt lokala lagar och kommer att registreras på en destruktionsblankett, som måste undertecknas av den person som är ansvarig för destruktion.

Standardiserade rutiner för administration av frågeformulär

Frågeformulären kommer att fyllas i på studieplatsen. Patienterna ska få sitta ensamma i en lagom lugn miljö för att svara på frågorna. Det kommer att betonas att patienter fyller i frågeformulären före kliniska mätningar och innan de träffar en läkare. Frågeformulär bör besvaras av patienten själv ensam, dock kommer sjuksköterskan/assistenten att informeras om att hjälpa patienterna att fylla i frågeformulären vid behov, dock utan att påverka patienternas svar. Säkerställ patientens konfidentialitet. Studiesjuksköterska/assistent bör kontrollera att frågeformulären är fullständiga. Huvudutredaren kommer att säkerställa att lämplig utbildning som är relevant för studien ges

Rättegångsförfaranden

Inkörningsperiod

Syftet med inkörningsperioden är att kontrollera glukosvärden som underlag för eventuella insulinjusteringar och att utföra CGM före randomisering. Blindad CGM kommer att utföras under 1 vecka av den 60 dagar långa inkörningsperioden. Kapillärglukosvärden före måltid och 1,5 timme efter måltid kommer att mätas under minst 2 dagar, efter CGM-perioden. Behandlingstillfredsställelse (DTSQ) kommer att kontrolleras, företrädesvis innan CGM påbörjas, eftersom CGM kan påverka behandlingstillfredsställelsen.

Randomiseringsbesök

Glukosprofiler och hypoglykemier under inkörningsperioden kommer att kontrolleras för att bedöma om insulinreduktioner ska utföras (se avsnitt 8.2 Titreringsalgoritm).

Vid randomiseringsbesöket kommer följande variabler att mätas innan randomisering och blodprover skickas till Forskningscentrum för laboratoriemedicin vid Karolinska Universitetssjukhuset. Alla blodprover rekommenderas att vara fastande för att underlätta logistiken eftersom flera tester kräver fasta.

• Systoliskt och diastoliskt blodtryck efter minst 5 minuters vila i sittande läge med lämplig manschettstorlek
• HbA1c och fasteglukos
• Amylas, lipas, kreatinin, levertransaminaser
• Fastande blodlipider (triglycerider, total-, HDL- och LDL-kolesterol), fastande apolipoproteiner
• Vikt
• Midja-höftförhållande och buksagittal diameter
• Typ av insulin och doser av insulin och metformin
• AE, SAE och hypoglykemi
• Adiponectin, känslig CRP
• GAD-antikroppar, kalcitonin, amylas, lipas
• Fastande C-peptid och fastande pro-insulin
• Biobanksprover
• Typ av insulin, doser av insulin och doser av metformin registrerade.
• Andra typer av mediciner registreras
• Ett morgonurinprov av albuminuri/kreatininförhållande kommer att mätas med lokal laboratorieanalys antingen vid inklusions-/exklusionsbesök eller vid randomiseringsbesök.

Webrandomisering kommer att utföras med minimering (optimal allokering) till liraglutid eller placebo i proportioner 1:1.

Telefonkontakter

Diabetespedagogen eller läkaren kommer att ha telefonkontakt med patienten enligt följande:

• Dagen efter start av liraglutid/placebo
• En av de 2 dagarna innan ökning av liraglutid/placebo till 1,2 mg
• Dagen efter ökningen till 1,2 mg
• En av de två dagarna innan ökning av liraglutid/placebo till 1,8 mg
• Dagen efter ökning av liraglutid till 1,8 mg
• En vecka efter ökningen av liraglutid/placebo till 1,8 mg

Mer frekventa telefonkontakter under de första veckorna eller senare i studien kommer att göras beroende på beslut av diabetespedagog eller läkare om det behövs för den enskilda patienten.

Vid varje telefonkontakt kommer insulinjusteringar att övervägas enligt specificerade algoritmer, dvs.

• om hypoglykemi föreligger
• Om glukosvärdena är välkontrollerade före titrering av liraglutid/placebo

Hos patienter där insulindoserna reduceras i något skede under titreringen av liraglutid ska regelbundna telefonkontakter utföras var 3-4 dag efter titrering av liraglutid/placebo till 1,8 mg. Insulindoserna kommer sedan att ökas tills de ursprungliga insulindoserna uppnås. Ökningen av insulindoserna kommer att stoppas vid en lägre nivå tidigare innan de ursprungliga doserna uppnås om glukosnivåerna redan är på målet.

Kliniska besök

Kliniska besök kommer att utföras vecka 6, 12, 18 och 24. Besök vecka 6, 12 och 18

Vid 6 veckors uppföljningsbesök (± 7 dagar), 12 veckors uppföljningsbesök (± 7 dagar) och 18 veckor (± 7 dagar) uppföljningsbesök kommer följande variabler att mätas:

• Systoliskt och diastoliskt blodtryck efter minst 5 minuters vila i sittande läge med lämplig manschettstorlek
• HbA1c, Fastande plasmaglukos skickas till centrallaboratoriet
• Vikt
• Typ av insulin och doser av insulin och doser av metformin
• AE, SAE och hypoglykemi
• Ändringar av samtidig medicinering
• Prova produktdispensering
• Vid vecka 12: blodfetter, lipas, amylas, levertransaminaser, kreatinin, kalcitonin och biobanksprover skickas till centrallaboratoriet. Midje-höftförhållande och buksagittal diameter ska mätas.

Vecka 12 ± 7 dagar

• Blindad CGM kommer att utföras under 1 vecka.
• Behandlingstillfredsställelse (DTSQ) kommer att utvärderas, företrädesvis före CGM eftersom CGM kan påverka behandlingstillfredsställelsen.

Två sista veckorna (vecka 23-24)

• Blindad CGM kommer att utföras under 7 dagar. Kapillärglukosvärden mätt före och 1,5 timme efter måltid under 2 dagar.
• Behandlingstillfredsställelse (DTSQ och DTSQc) kommer att utföras, företrädesvis före CGM eftersom CGM kan påverka behandlingstillfredsställelse.

Vecka 24

Vid det sista 24 veckors uppföljningsbesöket (± 7 dagar) kommer följande variabler att mätas (alla blodprover skickas till centrallaboratoriet):

• Fysisk undersökning
• Systoliskt och diastoliskt blodtryck efter minst 5 minuters vila i sittande ställning
• HbA1c och fastande plasmaglukos
• Fastande blodlipider (triglycerider, total-, HDL- och LDL-kolesterol) och apolipoproteiner
• Vikt
• Midja-höftförhållande och buksagittal diameter
• Känsligt CRP, adiponektin, levertransaminaser, kreatinin, kalcitonin, lipas och amylas
• Typ av insulin och doser av insulin och metformin
• AE, SAE och hypoglykemi
• Ändringar av samtidig medicinering
• Fastande C-peptid och fastande pro-insulin
• Biobanksprover
• Ett morgonurinprov av albuminuri/kreatinin-förhållandet kommer att mätas med lokal laboratorieanalys.

Hypoglykemier

Hypoglykemier kommer att definieras enligt de allmänna riktlinjerna från American Diabetes Association för definitioner av hypoglykemier i studiemiljöer (9). Hypoglykemier kommer att delas in i dokumenterade symtomatiska hypoglykemier, dokumenterade asymtomatiska hypoglykemier och svåra hypoglykemier. Patienterna kommer att informeras om typiska symtom på hypoglykemi och ges en diabetesdagbok för registrering av glukosvärden, tecken på hypoglykemi och återhämtning från symtom efter intag av kolhydrater. Frekvensen av hypoglykemi med glukosvärden under 3,0 mmol/l och 4,0 mmol/l kommer båda att användas som effektmått. Allvarliga hypoglykemier kommer också att registreras i diabetesdagboken. Om en allvarlig hypoglykemi uppträder bör den ansvarige läkaren för patienten informeras så snart som möjligt. Följande parametrar för hypoglykemi kommer att registreras i enlighet med riktlinjer för studiedesign från American Diabetes Association:

• Antal dokumenterade symtomatiska hypoglykemier (PG mindre än 4,0 mmol/l).
• Antal dokumenterade asymtomatiska hypoglykemier (PG mindre än 4,0 mmol/l).
• Antalet symtomatisk och asymtomatisk dokumenterad hypoglykemi med PG mindre än 3,0 mmol/l kommer också att registreras.
• Antal glukosvärden registrerade av CGM under 3,0 mmol/l respektive 4,0 mmol/l.
• Antal allvarliga hypoglykemier.

Patienterna ska informeras om symtomen på hypoglykemi och uppmanas att omedelbart utföra en fingersticksglukosmätning om symtom uppstår som kan vara relaterade till hypoglykemi, men för att undvika förseningar i behandlingen av dessa symtom.

Fullständig analysuppsättning (ITT-population) Den fullständiga analysuppsättningen (ITT-population) består av alla randomiserade patienter som fått minst en dos studiemedicin och har minst en uppföljningsmätning.

Primär effektanalys Primär effektanalys kommer att ändras i HbA1c från baslinje till 24 veckors uppföljning mellan de två behandlingsgrupperna med hjälp av analys av kovarians (ANCOVA) med HbA1c vid baslinjen som kovariat på hela analysuppsättningen (ITT-population), två- sidotest på signifikansnivå 0,05. Om HbA1c från 24 veckors uppföljning saknas kommer principen om sista observation att överföra framåt (LOCF) från 6, 12 och 18 veckor att tillämpas. Alla mätningar som erhållits efter räddningsterapi bör uteslutas i alla effektanalyser.