Depleção de linfócitos B usando rituximabe na síndrome de fadiga crônica/encefalopatia miálgica (CFS/ME). Um estudo randomizado de fase III. (RituxME)
Depleção de linfócitos B usando o anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe na síndrome de fadiga crônica/encefalopatia miálgica (CFS/ME). Um estudo de fase III multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com tratamento de indução e manutenção com rituximabe.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Publicamos uma série de casos de observações piloto de pacientes com depleção de células B na Síndrome de Fadiga Crônica/Encefalopatia Miálgica (CFS/ME) (Fluge e Mella, BMC Neurol, 2009). Posteriormente, publicamos um pequeno estudo randomizado e duplo-cego de fase II usando indução de rituximabe em duas infusões com duas semanas de intervalo (Fluge et al, Plos One, 2011).
Concluímos um estudo aberto de fase II com 29 pacientes em tratamento de indução e manutenção com rituximabe (seis infusões de rituximabe em 15 meses, com acompanhamento por três anos, inédito).
Nossa hipótese é que um subgrupo de pacientes com Síndrome de Fadiga Crônica/Encefalopatia Miálgica (CFS/ME) tem um sistema imunológico cronicamente ativado envolvendo linfócitos B, possivelmente uma variante de uma doença autoimune, e que os pacientes podem se beneficiar da terapia de depleção de células B.
Três subestudos serão realizados:
Função endotelial: avaliação da dilatação mediada por fluxo e da microcirculação da pele no início do estudo e repetida durante o intervalo de tempo de 17 a 21 meses.
Teste de exercício cardiopulmonar por dois dias seguintes: avaliação inicial e repetida durante o intervalo de tempo 17-21 meses.
Função gastrointestinal: avaliação inicial e repetida durante o intervalo de tempo 17-21 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bergen, Noruega, N-5021
- Dept. of Oncology, Haukeland University Hospital
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Notodden, Noruega, N-3675
- Notodden Hospital
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Oslo, Noruega, N-0424
- CFS/ME centre, Oslo University Hospital
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Tromsø, Noruega, N-9038
- Division of Rehabilitation Services, University Hospital of North Norway
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Trondheim, Noruega, N-7006
- Dept. of Pain and Complex Disorders, St. Olavs Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com Síndrome de Fadiga Crônica/Encefalopatia Miálgica (CFS/ME) de acordo com critérios diagnósticos canadenses (Carruthers, 2003)
- Duração da doença CFS/ME 2-15 anos. Para pacientes com SFC/EM leve, a duração da doença deve ser de 5 a 15 anos.
- Leve, Leve/Moderado, Moderado, Moderado/Grave e Grave CFS/ME podem ser incluídos
- Consentimento informado assinado
Critério de exclusão:
- Pacientes com fadiga, que não atendem aos critérios diagnósticos canadenses (2003)
- Duração de CFS/ME < 2 anos ou > 15 anos
- Pacientes com SFC/EM muito grave
- Gravidez ou lactação.
- Doença maligna prévia (exceto carcinoma basocelular na pele ou displasia cervical uterina)
- Tratamento prévio com anticorpos monoclonais terapêuticos depletores de linfócitos B, como rituximabe
- Tratamento imunossupressor sistêmico de longo prazo anterior, incluindo medicamentos como ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetil, mas exceto tratamento com esteróides, por exemplo, para doença pulmonar obstrutiva ou para outras doenças autoimunes, como colite ulcerosa
- Depressão endógena grave
- Falta de habilidade para aderir ao protocolo
- Multi-alergia conhecida com risco clinicamente avaliado da infusão de rituximabe
- Função renal reduzida (creatinina sérica > 1,5x acima do nível normal)
- Função hepática reduzida (bilirrubina sérica ou transaminases > 1,5x acima do nível normal)
- Positividade para HIV conhecida, hepatite B ou hepatite C prévia
- Evidência de infecção em curso, ativa e clinicamente relevante
- Imunodeficiência conhecida com risco de depleção terapêutica de células B, como hipogamaglobulinemia
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Rituximabe
Indução de rituximabe (duas infusões com intervalo de duas semanas) e manutenção (infusões aos 3, 6, 9 e 12 meses)
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Indução com duas infusões com intervalo de duas semanas, rituximabe 500 mg/m2 (max 1000 mg). Manutenção com infusões de rituximabe (dose fixa de 500 mg) aos 3, 6, 9 e 12 meses.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Solução salina (com adição de albumina), duas infusões com intervalo de duas semanas, seguidas de infusões aos 3, 6, 9 e 12 meses.
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Salina (NaCl 0,9%) adicionada de albumina humana (Flexbumin) 0,4 mg/ml, duas infusões com intervalo de duas semanas.
Infusões de manutenção após 3,6, 9 e 12 meses.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pontuação de fadiga, autorreferida.
Prazo: Pontuação do Curso de Fadiga durante 24 meses de acompanhamento.
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O escore de Fadiga Autorrelatado é registrado a cada duas semanas, como a pontuação média para os quatro sintomas: "Mal-estar pós-esforço", "Fadiga", "Necessidade de repouso", "Funcionamento diário" (escala 0-6). As pontuações médias de fadiga para os intervalos de tempo 0-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-20, 20-24 meses são registradas para cada paciente. Esses dados são usados para análise estatística. A diferença no curso do escore de Fadiga durante 24 meses de acompanhamento, entre os grupos rituximabe e placebo, constituirá o desfecho primário. A resposta geral é registrada como o efeito nos sintomas de CFS/ME durante 24 meses de acompanhamento. A resposta geral não é predefinida para um intervalo de tempo específico, mas é definida como pontuação média de fadiga de pelo menos 4,5 por pelo menos 8 semanas consecutivas para resposta moderada e pontuação média de fadiga de pelo menos 5,0 por pelo menos 8 semanas consecutivas para resposta principal. Os períodos de resposta única e a soma dos períodos de resposta durante 24 meses de acompanhamento serão registrados. |
Pontuação do Curso de Fadiga durante 24 meses de acompanhamento.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Formulário Resumido-36 (SF-36)
Prazo: Alterações nas pontuações do SF-36 durante 24 meses de acompanhamento
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SF-36 (ver 1.2) são autorrelatados pelos pacientes no início do estudo e aos 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 meses de acompanhamento. Alterações na pontuação resumida da saúde física, função física e "Média de cinco subdimensões" (função física, dor corporal, vitalidade, função social, saúde geral) são registradas. A diferença no curso durante 24 meses de acompanhamento, entre os grupos de rituximabe e placebo, constituirá desfechos secundários. Além disso, a diferença entre os grupos de rituximabe e placebo, nas alterações desde a linha de base até o registro aos 18 meses, para pontuação resumida da saúde física, função física e "média de cinco subdimensões do SF-36", constituem parâmetros secundários. |
Alterações nas pontuações do SF-36 durante 24 meses de acompanhamento
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Atividade física (braçadeira Sensewear)
Prazo: Analisado na linha de base e no intervalo de 17 a 21 meses
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O nível de atividade física dos pacientes, em ambiente domiciliar por 7 dias consecutivos, é registrado por meio de braçadeiras Sensewear, com registro na linha de base e repetido no intervalo de tempo de 17 a 21 meses de acompanhamento.
Alterações desde a linha de base até a análise durante o intervalo de tempo 17-21 meses, para número médio de passos por 24h, número máximo de passos por 24h, duração média por 24h com nível de atividade de pelo menos 3,5 METs, duração máxima por 24h com nível de atividade de pelo menos 3,5 METs, são registrados.
A diferença entre os grupos de rituximabe e placebo constituirá desfechos secundários.
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Analisado na linha de base e no intervalo de 17 a 21 meses
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"Nível de função" auto-gravado
Prazo: Curso durante 24 meses de acompanhamento
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O "Nível de função" auto-registrado (escala 0-100, comparado ao estado saudável, de acordo com um conjunto de exemplos) é registrado a cada duas semanas. O "Nível de função" médio para os intervalos de tempo 0-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-20, 20-24 meses é calculado. A diferença no curso do "Nível de função", entre os grupos de rituximabe e placebo, constitui um desfecho secundário. Além disso, as diferenças entre os grupos de rituximabe e placebo, para alterações no "escore de fadiga" autorrelatado e no "nível de função" autorreferido, calculado desde o início até o valor médio durante o intervalo de tempo de 16 a 20 meses, constituem desfechos secundários. |
Curso durante 24 meses de acompanhamento
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Escala de Gravidade da Fadiga
Prazo: 24 meses
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A Escala de Gravidade da Fadiga (FSS) é auto-registrada na linha de base e aos 6, 12, 18, 24 meses.
A diferença entre os grupos de rituximabe e placebo, nas alterações na FSS desde o início até 18 meses de acompanhamento, constitui um desfecho secundário.
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24 meses
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Duração da resposta clínica
Prazo: Durante 24 meses de seguimento
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Períodos de resposta clínica, definidos como pontuação de fadiga auto-registrada consecutiva de pelo menos 4,5 (escala 0-6) por um mínimo de 8 semanas, durante 24 meses de acompanhamento, são registrados. A diferença no período de resposta clínica consecutivo mais longo, entre os grupos de rituximabe e placebo, constitui um desfecho secundário. |
Durante 24 meses de seguimento
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Resposta clínica sustentada em 24 meses
Prazo: Avaliação aos 24 meses
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A diferença entre os grupos de rituximabe e placebo, na fração de pacientes com resposta clínica sustentada (definida como pontuação de fadiga de pelo menos 4,5) em 24 meses, constitui um desfecho secundário.
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Avaliação aos 24 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidade e efeitos colaterais
Prazo: Durante 24 meses de seguimento
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Toxicidade e efeitos colaterais serão registrados ao longo de 24 meses de acompanhamento, conforme especificado no protocolo.
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Durante 24 meses de seguimento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Olav Mella, MD, PhD, Dept. of Oncology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Fluge O, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, Sapkota D, Naess H, Dahl O, Nyland H, Mella O. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS One. 2011;6(10):e26358. doi: 10.1371/journal.pone.0026358. Epub 2011 Oct 19.
- Fluge O, Mella O. Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol. 2009 Jul 1;9:28. doi: 10.1186/1471-2377-9-28.
- Fluge O, Rekeland IG, Lien K, Thurmer H, Borchgrevink PC, Schafer C, Sorland K, Assmus J, Ktoridou-Valen I, Herder I, Gotaas ME, Kvammen O, Baranowska KA, Bohnen LMLJ, Martinsen SS, Lonar AE, Solvang AH, Gya AES, Bruland O, Risa K, Alme K, Dahl O, Mella O. B-Lymphocyte Depletion in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. 2019 May 7;170(9):585-593. doi: 10.7326/M18-1451. Epub 2019 Apr 2.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Virais
- Infecções
- Dor
- Manifestações Neurológicas
- Doença
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Musculares
- Doenças Neuromusculares
- Dor musculoesquelética
- Encefalomielite
- Síndrome
- Fadiga
- Mialgia
- Encefalite
- Doenças Cerebrais
- Síndrome de Fadiga, Crônica
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Rituximabe
Outros números de identificação do estudo
- KTS-6-2014
- 2014-000795-25 (Número EudraCT)
- 229035 (Número de outro subsídio/financiamento: Research Council of Norway: project no 229035)
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