Истощение В-лимфоцитов с помощью ритуксимаба при синдроме хронической усталости/миалгической энцефалопатии (CFS/ME). Рандомизированное исследование III фазы. (RituxME)
Истощение В-лимфоцитов с помощью моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба при синдроме хронической усталости/миалгической энцефалопатии (СХУ/МЭ). Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование III фазы с индукционным и поддерживающим лечением ритуксимабом.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Мы опубликовали серию наблюдений пилотных пациентов с истощением B-клеток при синдроме хронической усталости/миалгической энцефалопатии (CFS/ME) (Fluge and Mella, BMC Neurol, 2009). Впоследствии мы опубликовали небольшое рандомизированное двойное слепое исследование фазы II с использованием индукции ритуксимаба двумя инфузиями с интервалом в две недели (Fluge et al, Plos One, 2011).
Мы завершили открытое исследование фазы II с участием 29 пациентов, получавших ритуксимаб для индукции и поддерживающей терапии (шесть инфузий ритуксимаба в течение 15 месяцев с последующим наблюдением в течение трех лет, данные не опубликованы).
Мы предполагаем, что подгруппа пациентов с синдромом хронической усталости/миалгической энцефалопатией (СХУ/МЭ) имеет хронически активированную иммунную систему с участием В-лимфоцитов, возможно, вариант аутоиммунного заболевания, и что пациенты могут получить пользу от терапии истощения В-клеток.
Будут выполнены три субисследования:
Эндотелиальная функция: оценка Flow-Mediated Dilation и кожной микроциркуляции на исходном уровне и повторно в течение временного интервала 17-21 месяцев.
Кардиопульмональный нагрузочный тест в течение двух следующих дней: оценка исходная и повторная в течение временного интервала 17-21 месяцев.
Функция желудочно-кишечного тракта: исходная оценка и повторная оценка в течение временного интервала 17–21 мес.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bergen, Норвегия, N-5021
- Dept. of Oncology, Haukeland University Hospital
-
Notodden, Норвегия, N-3675
- Notodden Hospital
-
Oslo, Норвегия, N-0424
- CFS/ME centre, Oslo University Hospital
-
Tromsø, Норвегия, N-9038
- Division of Rehabilitation Services, University Hospital of North Norway
-
Trondheim, Норвегия, N-7006
- Dept. of Pain and Complex Disorders, St. Olavs Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с синдромом хронической усталости/миалгической энцефалопатией (СХУ/МЭ) в соответствии с канадскими диагностическими критериями (Carruthers, 2003)
- Продолжительность заболевания СХУ/МЭ 2-15 лет. Для больных с легким СХУ/МЭ продолжительность заболевания должна составлять 5-15 лет.
- Могут быть включены легкая, легкая/умеренная, умеренная, умеренная/тяжелая и тяжелая СХУ/МЭ.
- Подписанное информированное согласие
Критерий исключения:
- Пациенты с утомляемостью, не соответствующие канадским диагностическим критериям (2003 г.)
- Продолжительность СХУ/МЭ < 2 лет или > 15 лет
- Пациенты с очень тяжелым СХУ/МЭ
- Беременность или лактация.
- Злокачественное заболевание в анамнезе (кроме базально-клеточного рака кожи или дисплазии шейки матки)
- Предшествующее лечение терапевтическими моноклональными антителами, истощающими В-лимфоциты, такими как ритуксимаб.
- Предшествующее длительное системное иммуносупрессивное лечение, включая такие препараты, как циклоспорин, азатиоприн, микофенолата мофетил, но за исключением лечения стероидами, например. при обструктивных заболеваниях легких или других аутоиммунных заболеваниях, таких как язвенный колит
- Тяжелая эндогенная депрессия
- Отсутствие возможности придерживаться протокола
- Известная полиаллергия с клинически оцененным риском инфузии ритуксимаба
- Снижение функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 выше нормального уровня)
- Снижение функции печени (уровень билирубина или трансаминаз в сыворотке > 1,5 выше нормы)
- Известный положительный ВИЧ-статус, предшествующий гепатит B или гепатит C
- Доказательства продолжающейся, активной и клинически значимой инфекции
- Известный иммунодефицит с риском терапевтического истощения В-клеток, например, гипогаммаглобулинемия
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Ритуксимаб
Индукция ритуксимаба (две инфузии с интервалом в две недели) и поддерживающая терапия (инфузии через 3, 6, 9 и 12 месяцев)
|
Индукция двумя инфузиями с интервалом в две недели, ритуксимаб 500 мг/м2 (максимум 1000 мг). Поддерживающая инфузия ритуксимаба (фиксированная доза 500 мг) через 3, 6, 9 и 12 месяцев.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Солевой раствор (с добавлением альбумина), две инфузии с интервалом в две недели, а затем инфузии через 3, 6, 9 и 12 месяцев.
|
В физиологический раствор (NaCl 0,9%) добавляли человеческий альбумин (Flexbumin) 0,4 мг/мл, две инфузии с интервалом в две недели.
Поддерживающие инфузии через 3, 6, 9 и 12 мес.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценка усталости, самооценка.
Временное ограничение: Курс оценки усталости в течение 24 месяцев наблюдения.
|
Каждую вторую неделю регистрируется самооценка показателя усталости как среднего балла по четырем симптомам: «Постнагрузочное недомогание», «Усталость», «Потребность в отдыхе», «Ежедневное функционирование» (шкала 0–6). Для каждого пациента записывают средние баллы усталости для временных интервалов 0-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-20, 20-24 месяцев. Эти данные используются для статистического анализа. Разница в оценке усталости в течение 24 месяцев наблюдения между группами ритуксимаба и плацебо будет представлять собой первичную конечную точку. Общий ответ регистрируется как влияние на симптомы СХУ/МЭ в течение 24 месяцев наблюдения. Общий ответ не привязан к конкретному временному интервалу, но определяется как средний показатель утомляемости не менее 4,5 в течение не менее 8 недель подряд для умеренного ответа и средний балл утомляемости не менее 5,0 в течение как минимум 8 последовательных недель для выраженного ответа. Отдельные периоды ответа и сумма периодов ответа в течение 24 месяцев наблюдения будут зарегистрированы. |
Курс оценки усталости в течение 24 месяцев наблюдения.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Краткая форма-36 (СФ-36)
Временное ограничение: Изменения показателей SF-36 в течение 24 месяцев наблюдения
|
SF-36 (версия 1.2) описывается самими пациентами в начале исследования и через 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 и 24 месяца наблюдения. Записываются изменения в сводной оценке физического здоровья, физической функции и «среднего значения пяти подпараметров» (физическая функция, телесная боль, жизнеспособность, социальная функция, общее состояние здоровья). Разница в течении 24-месячного наблюдения между группами ритуксимаба и плацебо будет представлять собой вторичную конечную точку. Кроме того, разница между группами ритуксимаба и плацебо в изменениях от исходного уровня до записи через 18 месяцев по суммарной оценке физического здоровья, физической функции и «среднему значению пяти подпараметров SF-36» представляет собой вторичные конечные точки. |
Изменения показателей SF-36 в течение 24 месяцев наблюдения
|
|
Физическая активность (повязка Sensewear)
Временное ограничение: Проанализировано на исходном уровне и с интервалом 17-21 месяц.
|
Уровень физической активности пациентов в домашних условиях в течение 7 дней подряд регистрируют с помощью нарукавных повязок Sensewear, с регистрацией исходно и повторно в интервале времени 17-21 месяц наблюдения.
Изменения от исходного уровня до анализа в течение временного интервала 17-21 месяцев, для среднего количества шагов за 24 часа, максимального количества шагов за 24 часа, средней продолжительности за 24 часа с уровнем активности не менее 3,5 МЕТ, максимальной продолжительности за 24 часа с уровнем активности не менее 3,5 МЕТ.
Разница между группами ритуксимаба и плацебо будет составлять вторичные конечные точки.
|
Проанализировано на исходном уровне и с интервалом 17-21 месяц.
|
|
Самостоятельно записанный «функциональный уровень»
Временное ограничение: Курс в течение 24 месяцев наблюдения
|
Каждую вторую неделю регистрируют самостоятельный «уровень функции» (шкала 0-100, по сравнению со здоровым состоянием, по совокупности примеров). Рассчитывается средний «функциональный уровень» для временных интервалов 0-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-20, 20-24 месяцев. Разница в курсе «Функциональный уровень» между группами ритуксимаба и плацебо представляет собой вторичную конечную точку. Кроме того, различия между группами ритуксимаба и плацебо в отношении изменений самооценки «показателя усталости» и самооценки «функционального уровня», рассчитанных от исходного уровня до среднего значения в течение временного интервала 16–20 месяцев, представляют собой вторичные конечные точки. |
Курс в течение 24 месяцев наблюдения
|
|
Шкала тяжести усталости
Временное ограничение: 24 месяца
|
Шкала тяжести утомления (FSS) регистрируется самостоятельно на исходном уровне и через 6, 12, 18, 24 месяца.
Разница между группами ритуксимаба и плацебо в изменениях FSS от исходного уровня до 18 месяцев наблюдения представляет собой вторичную конечную точку.
|
24 месяца
|
|
Продолжительность клинического ответа
Временное ограничение: В течение 24 месяцев наблюдения
|
Записывают периоды клинического ответа, определяемые как последовательная самостоятельная регистрация оценки усталости не менее 4,5 (шкала 0-6) в течение как минимум 8 недель в течение 24 месяцев наблюдения. Разница в самом продолжительном периоде последовательного клинического ответа между группами ритуксимаба и плацебо представляет собой вторичную конечную точку. |
В течение 24 месяцев наблюдения
|
|
Устойчивый клинический ответ через 24 месяца
Временное ограничение: Оценка в 24 месяца
|
Разница между группами ритуксимаба и плацебо в доле пациентов с устойчивым клиническим ответом (определяемым как показатель усталости не менее 4,5) через 24 месяца представляет собой вторичную конечную точку.
|
Оценка в 24 месяца
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Токсичность и побочные эффекты
Временное ограничение: В течение 24 месяцев наблюдения
|
Токсичность и побочные эффекты будут регистрироваться в течение 24 месяцев наблюдения, как указано в протоколе.
|
В течение 24 месяцев наблюдения
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Olav Mella, MD, PhD, Dept. of Oncology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Fluge O, Bruland O, Risa K, Storstein A, Kristoffersen EK, Sapkota D, Naess H, Dahl O, Nyland H, Mella O. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS One. 2011;6(10):e26358. doi: 10.1371/journal.pone.0026358. Epub 2011 Oct 19.
- Fluge O, Mella O. Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol. 2009 Jul 1;9:28. doi: 10.1186/1471-2377-9-28.
- Fluge O, Rekeland IG, Lien K, Thurmer H, Borchgrevink PC, Schafer C, Sorland K, Assmus J, Ktoridou-Valen I, Herder I, Gotaas ME, Kvammen O, Baranowska KA, Bohnen LMLJ, Martinsen SS, Lonar AE, Solvang AH, Gya AES, Bruland O, Risa K, Alme K, Dahl O, Mella O. B-Lymphocyte Depletion in Patients With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med. 2019 May 7;170(9):585-593. doi: 10.7326/M18-1451. Epub 2019 Apr 2.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Вирусные заболевания
- Инфекции
- Боль
- Неврологические проявления
- Болезнь
- Заболевания опорно-двигательного аппарата
- Мышечные заболевания
- Нервно-мышечные заболевания
- Скелетно-мышечная боль
- Энцефаломиелит
- Синдром
- Усталость
- Миалгия
- Энцефалит
- Заболевания головного мозга
- Синдром усталости, хронический
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоревматические агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ритуксимаб
Другие идентификационные номера исследования
- KTS-6-2014
- 2014-000795-25 (Номер EudraCT)
- 229035 (Другой номер гранта/финансирования: Research Council of Norway: project no 229035)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .