Um ensaio clínico para avaliar a eficácia e a segurança de duas doses de Aramchol versus placebo em pacientes com NASH (Aramchol_005)
Um ensaio clínico controlado, randomizado, duplo-cego, fase IIb, para avaliar a eficácia e a segurança de duas doses de Aramchol versus placebo em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) - Estudo Aramchol 005
Este é um estudo multicêntrico, Fase IIb, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de duas doses de Aramchol em indivíduos de 18 a 75 anos de idade, com Esteato-hepatite Não Alcoólica (NASH) confirmada por exame hepático biópsia realizada em um período de 6 meses antes de entrar no estudo, com sobrepeso ou obesidade e que são pré-diabéticas ou diabéticas tipo II.
Os indivíduos elegíveis serão inscritos em três braços de tratamento: comprimidos de Aramchol 400 e 600 mg e comprimidos de placebo na proporção de 2:2:1.
Os indivíduos serão avaliados nos locais de estudo por 11 visitas agendadas durante um ano (52 semanas). Após a conclusão do período de tratamento do estudo, os indivíduos serão acompanhados por um período adicional de 13 semanas sem a medicação do estudo (até a visita 11 (semana 65)).
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo multicêntrico, Fase IIb, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de duas doses de Aramchol em indivíduos de 18 a 75 anos de idade, com Esteato-hepatite Não Alcoólica (NASH) confirmada por exame hepático biópsia realizada em um período de 6 meses antes de entrar no estudo, com sobrepeso ou obesidade e que são pré-diabéticas ou diabéticas tipo II.
Os indivíduos elegíveis serão inscritos em três braços de tratamento: comprimidos de Aramchol 400 e 600 mg e comprimidos de placebo na proporção de 2:2:1.
Os indivíduos serão avaliados nos locais de estudo para 11 visitas agendadas: na triagem (visita 1 (semanas -4 - 0)), linha de base (visita 2 (dia 0)), visita 3 (semana 2), visita 4 semana 4), visita 5 (semana 8), visita 6 (semana 12), visita 7 (semana 24), visita 8 (semana 32), visita 9 (semana 40) e visita 10 (semana 52 - (fim do tratamento/visita de término precoce) ). Após a conclusão do período de tratamento do estudo, os indivíduos serão acompanhados por um período adicional de 13 semanas sem a medicação do estudo (até a visita 11 (semana 65)).
Durante o período de triagem, a gravidade da doença será avaliada com exames de sangue, biópsia hepática e RNM.
Durante o estudo serão realizadas as seguintes avaliações:
- Os sinais vitais serão medidos em cada visita do estudo.
- Um exame físico será realizado na visita de triagem, 24 semanas, final do tratamento/término antecipado e visita da semana 65.
Os seguintes exames de sangue serão realizados: hemograma completo (CBC), química sérica (incluindo eletrólitos, enzimas hepáticas, bilirrubina direta e total, glicose, perfil lipídico que inclui triglicerídeos, colesterol, HDL, LDL e VLDL, CPK, creatinina, uréia , albumina, fosfatase alcalina), ESR e urinálise durante a visita de triagem, linha de base, semanas 2, 4, 8, 24, 40, 52 e 65 (fim do acompanhamento). A sorologia (HBV, HCV e HIV) será realizada durante a visita de triagem. A coagulação (fibrinogênio, PT/INR, aPTT) será medida durante a triagem e na linha de base, semana 24, Fim do tratamento/término precoce e visitas da semana 65. A insulina (HOMA) será medida durante a triagem, na semana 24 e nas visitas de Fim do Tratamento/término precoce. A HbA1C será medida durante a triagem, nas semanas 8, 24, 40 e nas visitas de Fim do Tratamento/término antecipado. Proteína C reativa, Leptina e Adiponectina serão medidos durante a visita inicial e no final do período de tratamento. As amostras de sangue coletadas nessas visitas serão testadas para possíveis biomarcadores. TSH, T3 e T4 serão medidos durante a visita de triagem. beta-hCG em mulheres com potencial para engravidar será realizado durante a consulta de triagem. Uma amostra de soro será coletada e mantida congelada até o final do estudo, caso seja necessária uma investigação especial. Esta amostra será coletada durante a triagem e visita 10/Término Antecipado.
- O peso corporal e a circunferência da cintura serão medidos nas consultas de triagem, consulta inicial, semana 24, final do tratamento e semana 65. A altura será medida durante a visita de triagem.
- O ECG será realizado durante a visita de triagem, visita 7 (semana 24) e consultas de fim de tratamento.
- Todos os indivíduos serão submetidos a duas varreduras de NMRS, na triagem e no final das visitas de tratamento.
- O teste FibroMax será realizado apenas se o investigador achar necessário
- A biópsia hepática será realizada durante a consulta de triagem e final do tratamento. A biópsia na consulta de triagem será realizada apenas se não tiver sido realizada nos 6 meses anteriores a esta consulta.
- O exame de sangue metabolômico será realizado na triagem, na visita 7 e nas visitas de Fim do Tratamento/Término Antecipado. De alguns pacientes consentidos (cerca de 15), uma amostra da biópsia hepática será coletada para análise.
- A função endotelial será realizada em locais selecionados. O teste será realizado durante a visita de linha de base antes do tratamento do estudo ser administrado e a visita de fim do tratamento/término antecipado.
- A amostra de sangue para o nível mínimo de Aramchol será coletada (pré-dose) de pacientes em Israel na linha de base (visita 2), semana 4 (visita 4), semana 12 (visita 6), semana 24 (visita 7), semana 40 (visita 9 ), término do tratamento (consulta 10) e acompanhamento (consulta 11). Em locais selecionados no México, EUA e Hong Kong, uma amostra de sangue será coletada (pré-dose) na visita 4 (até 10 indivíduos por país) para testar as diferenças mínimas de nível sanguíneo de Aramchol entre as populações (por exemplo, afro-americanos, asiáticos, Hispânico).
- Amostras de sangue para análise genética serão coletadas de todos os pacientes que consentiram durante a visita inicial, serão mantidas congeladas e analisadas apenas no final do estudo.
- O questionário de estilo de vida será preenchido em todas as visitas.
- Os eventos adversos serão monitorados durante todo o estudo.
- Medicamentos concomitantes serão monitorados durante todo o estudo.
- Os contactos telefónicos serão realizados nas semanas 16, 20, 28, 36, 44 e 48. Uma análise de segurança provisória será realizada assim que 120 indivíduos concluírem o período de acompanhamento de 24 semanas sob o tratamento do estudo. Um DSMB independente analisará os dados de segurança e recomendará um curso de ação contínuo. Todos os pacientes continuarão a ser tratados sob o protocolo do estudo até que a conclusão da análise seja conhecida.
A avaliação de segurança incluirá a frequência e a gravidade dos EAs emergentes do tratamento, anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, alterações no ECG e achados do exame físico.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Hannover, Alemanha
- Medizinische Hochschule
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Leipzig, Alemanha
- EUGASTRO GmbH
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Leipzig, Alemanha
- Universitat Leipzig Medizinische Fakultat
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Santiago, Chile
- Pontificia Universidad Católica de Chile
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Santiago, Chile
- Hospital Clinico Universidad de Chile
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Santiago, Chile
- BioMedica Research Group
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Santiago, Chile
- Centro de Investigacion Clinica CEIC
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Vina del Mar, Chile
- Centro de Investigaciones Clinicas Viña del Mar
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California
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Chula Vista, California, Estados Unidos, 91911
- Profil Institue for Clinical Research Inc.
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Pasadena, California, Estados Unidos, 91105
- California Liver Research Institute
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Rialto, California, Estados Unidos, 92377
- Inland Empoire Liver Foundation
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- University of California Department of Medicine Division of Gastroenterology
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Tustin, California, Estados Unidos, 92780
- Orange County Research Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Indiana University
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Columbia University Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Mount Sinai
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Raleigh, North Carolina, Estados Unidos, 27612
- Wake Research
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Texas Digestive Disease Consultants
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Fort Sam Houston, Texas, Estados Unidos, 78234
- Brooke Army Medical Center
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Live Oak, Texas, Estados Unidos, 78233
- Gastroenterology Consultants of San Antonio
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78229
- Clinical Trials of Texas
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78215
- Texas Liver Institute San Antonio
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia Medical Center
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Angers, França
- Centre Hospitalier Universitaire (CHU) d'Angers
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Dijon, França
- Centre Hospitalier Universitaire Dijon Bourgogne
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Marseille, França
- San Joseph Service Hepato Gastro Entrologie
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Montpellier, França
- Hospital Saint Eloi
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Paris, França
- Hospital Pitié-Salpêtrière
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Paris, França
- CHU Centre Hospiatalier Universitaire de Rennes
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Paris, França
- Hospital Saint-Antoine AP-HP
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Villejuif, França
- Hôpital Paul Brousse
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Batumi, Geórgia
- Unimed Adjara
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Tbilisi, Geórgia
- David Tatishvili Medical Center
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Tbilisi, Geórgia
- Clinic Cortex
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Tbilisi, Geórgia
- Ltd Diacor
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Tbilisi, Geórgia
- Research Institute of Clinical Medicine
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Central, Hong Kong
- Humanity & Health Medical Centre
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Haifa, Israel
- Rambam Medical Center
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Haifa, Israel
- Carmel Medical Center
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Jerusalem, Israel
- Hadassah Ein Karem Medical Cente
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Nahariya, Israel
- Naharia Medical Center
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Nazareth, Israel
- The Holy family Medical Center
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Ramat Gan, Israel
- Sheba medical center
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Tel-Aviv, Israel
- Tel-Aviv Saurasky Medical Center
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Zrifin, Israel
- Asaf Harofeh Medical Center
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Brescia, Itália
- Spedali Civili di Brescia
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Milan, Itália
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano, Itália
- A.O. san Paolo
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Napoli, Itália
- A.O. U. "Federico II" di Napoli
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Napoli, Itália
- Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale "A.Cardarelli"
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Napoli, Itália
- Azienda Ospidaliera Universitaria Seconda Universita di Napoli
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Novara, Itália
- A.O.U. Maggiore della Carita
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Roma, Itália
- Policlinico A. Gemelli
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Roma, Itália
- "Ospedale Cristo Re" dell'Istituto Figlie di N.S. al Monte Calvario
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Roma, Itália
- Fondazione Policlinico di Tor Vergata
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Roma, Itália
- Ospedale San Camillo
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Roma, Itália
- Policlinico Umberto i di Roma
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Roma, Itália
- Policlinico Univestitario Campus Biomedico
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Kaunas, Lituânia
- Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics
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Klaipeda, Lituânia
- Klaipeda university hospital
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Vilnius, Lituânia
- Vilinius University Hospital Santariskiu Klinikos
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Cuernavaca, México
- JM Research
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Metepec, México
- Consultorio Medico
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Mexico City, México
- Consultorio Medico
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Mexico City, México, 06700
- Torre de Consultorios Clinica Londres
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Mexico City, México
- Instituto de Ciencias Medicas y de la Nutricion Salvador Zubiran
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Mexico Distrito Federal, México
- Torre de Consultorios Clinica Londres
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Monterrey, México
- Accelerium Clinical Research
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México Distrito Federal, México
- Consultorio Medico del Dr. Mauricio Castillo Barradas
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San Pedro Garza Garcia, México
- "Angeles Valle oriente" Hospital
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Nuevo León
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Monterrey, Nuevo León, México
- Unidad de Hígado Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González
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Bucharest, Romênia
- Clinical Institute Colentina
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Bucharest, Romênia
- The National Institute for Infectious Diseases "Prof. Dr. Matei Bals", Clinical Department for Adults II
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Cluj Napoca, Romênia, 400013
- Cluj County Emergency Hospital
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Cluj Napoca, Romênia, 400013
- TVM Medical
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Targu Mures, Romênia
- County Hospital Mures-Gastroenterology Department
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens ou mulheres de 18 a 75 anos.
- IMC entre 25kg/m2 a 40kg/m2 ou circunferência da cintura entre 88 cm a 200 cm para mulheres e entre 102 cm a 200 cm para homens. Se houver desvio acima do limite superior, consulte o centro de ressonância magnética, para garantir que a máquina seja adequada para o paciente.
- Conhecido Diabetes Mellitus tipo II ou pré-Diabetes de acordo com a American Diabetes Association. Um dos 3 critérios a seguir é necessário para pré-diabetes: Glicose plasmática em jejum > 100mg/dl (5,5 mmol/l) ou 2hPG após 75g OGTT > 140 (7,8 mmol/l) mg/dl ou HbA1c > 5,7%. A HbA1c pode ser repetida a critério do investigador.
- Esteato-hepatite comprovada histologicamente em uma biópsia hepática diagnóstica realizada durante a triagem ou dentro de 6 meses antes da consulta de triagem, confirmada pela leitura laboratorial central das lâminas. (Esteatose ≥1 + inflamação ≥1 + balonização ≥1). Pontuação NAS de atividade total de 4 ou mais.
- Concentração de gordura hepática no fígado de 5,5% ou mais medida por NMRS.
- Biópsias com uma pontuação NAS de atividade de 4 ou mais.
- Função hepática sintética normal (albumina sérica >3,2 g/dl, INR 0,8-1,2, bilirrubina conjugada < 35 µmol/L).
- Compreensão da natureza do estudo e assinatura do consentimento informado por escrito.
- Teste de gravidez negativo no início do estudo para mulheres com potencial para engravidar.
- Mulheres com potencial para engravidar praticando contracepção confiável durante todo o período do estudo (incluindo contraceptivos orais), bem como teste de gravidez negativo no início do estudo.
- Pacientes hipertensos devem estar bem controlados por dose estável de medicação anti-hipertensiva por pelo menos 2 meses antes da triagem.
- Pacientes previamente tratados com vitamina E (>400UI/dia), ácido graxo poliinsaturado (>2g/dia) ou ácido ursodesoxicólico ou óleo de peixe podem ser incluídos se interrompidos ou pelo menos mantidos em dose estável pelo menos 3 meses antes da biópsia hepática diagnóstica ( e não são iniciados durante o julgamento). Esses tratamentos-dosagens são permitidos se estiverem estáveis por pelo menos 12 meses antes da biópsia e podem permanecer estáveis ao longo do estudo. (Dosagens inferiores às quantidades indicadas acima são permitidas sem restrições de washout ou período estável).
- Para pacientes com diabetes tipo II, a glicemia deve ser controlada (hemoglobina glicosilada A1c ≤9%) enquanto qualquer alteração de HbA1c não deve exceder 1,5% durante 6 meses antes da inscrição). Tratamentos com medicamentos antidiabéticos (exceto aqueles mencionados na Exclusão 16) são permitidos se a glicemia for automonitorada pelo paciente. A HbA1c pode ser repetida a critério do investigador.
Critério de exclusão:
- Pacientes com outra doença hepática ativa (aguda ou crônica) que não seja NASH (p. hepatite viral, a menos que erradicada pelo menos 3 anos antes da triagem; hemocromatose genética; doença de Wilson; deficiência de alfa 1 antitripsina; doença hepática alcoólica; doença hepática induzida por drogas) no momento da randomização.
- Pacientes com cirrose hepática clinicamente ou histologicamente documentada
- Abuso ou dependência conhecida de álcool e/ou qualquer outra droga nos últimos cinco anos.
- História conhecida ou presença de distúrbios cardiovasculares, gastrointestinais, metabólicos, exceto Diabetes Mellitus, neurológicos, pulmonares, endócrinos, psiquiátricos, distúrbios neoplásicos ou síndrome nefrótica clinicamente significativos que, na opinião do investigador, justifiquem a exclusão do estudo.
- Pacientes com hipertrigliceridemia familiar (isto é, genética) e hipercolesterolemia familiar (isto é, genética).
- Histórico ou presença de qualquer doença ou condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, incluindo metabólitos de sais biliares (p. doença inflamatória intestinal (DII), operação intestinal anterior (ileal ou colônica), pancreatite crônica, doença celíaca ou vagotomia anterior. Constipação crônica contínua
- Pacientes com marca-passo cardíaco ou cerebral (ou seja, dispositivos neurológicos implantáveis).
- Cirurgia durante os últimos três meses antes da triagem que envolveu a implantação de stent de dispositivos metálicos (por exemplo, joelho, quadril, etc.)
- Perda de peso de mais de 5% dentro de 6 meses antes da randomização.
- História de cirurgia bariátrica dentro de 5 anos da biópsia hepática.
- Hipertensão arterial não controlada.
- Mulheres que estão grávidas e amamentando.
- Diabetes Mellitus diferente do tipo II (tipo I, endocrinopatia, síndromes genéticas etc.).
- Pacientes com infecção pelo HIV.
- Ingestão diária de álcool > 20 g/dia para mulheres e > 30 g/dia para homens (em média por dia) de acordo com o histórico médico.
Tratamento com outros medicamentos antidiabéticos:
Agonistas do receptor GLP-1 e tiazolidinedionas (TZDs), a menos que iniciado pelo menos 12 meses antes da biópsia e em dose estável por 6 meses. Em caso de interrupção dos agonistas do receptor de GLP-1, deve-se esperar pelo menos 6 meses antes da biópsia de acordo com o histórico médico.
- Inibidores de SGLT-2, metformina, fibratos, estatinas, insulina, inibidores de DPP-4 e sulfoniluréia, a menos que a dose prescrita tenha sido estável nos últimos 6 meses antes da biópsia.
- Tratamento com ácido valpróico, tamoxifeno, metotrexato, amiodarona ou tratamento crônico com agentes anticolinérgicos, corticosteróides, estrogênio em altas doses e tetraciclina nos 12 meses anteriores à visita de triagem.
- Tratamento crônico com antibióticos (por exemplo, rifaximina).
- Tratamentos homeopáticos e/ou alternativos. Qualquer tratamento deve ser interrompido durante o período de triagem pelo menos 48 horas antes da randomização.
- Hipotireoidismo não controlado definido como hormônio estimulante da tireoide >2X o limite superior do normal (LSN). Disfunção tireoidiana controlada por pelo menos 6 meses antes da triagem é permitida.
- Pacientes com disfunção renal eGFR < 40.
- Creatina fosfoquinase sérica inexplicada (CPK) > 3X o limite superior do normal (UNL). Pacientes com razão para elevação de CPK podem ter a medição repetida antes da randomização; um reteste de CPK > 3X LSN leva à exclusão.
- Pacientes com condição(ões) que os tornam inadequados para realizar o NMRS (conforme determinado pelo PI ou pela instalação de ressonância magnética).
- Hipersensibilidade ao Aramchol ou a qualquer um dos excipientes dos comprimidos
- Hipersensibilidade ao ácido cólico ou sequestrantes de ácidos biliares
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Aramcol 600mg
Um comprimido de Aramchol 400 mg e um comprimido de Aramchol 200 mg.
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Os indivíduos receberão Aramchol da seguinte forma:
Os indivíduos podem omitir os medicamentos do estudo até 3 dias consecutivos durante o estudo.
Outros nomes:
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Experimental: Aramcol 400mg
Um comprimido de Aramchol 400 mg e um comprimido de placebo correspondente para Aramchol.
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Os indivíduos receberão Aramchol da seguinte forma:
Os indivíduos podem omitir os medicamentos do estudo até 3 dias consecutivos durante o estudo.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Dois comprimidos de placebo correspondente Aramchol.
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Os indivíduos receberão Aramchol da seguinte forma:
Os indivíduos podem omitir os medicamentos do estudo até 3 dias consecutivos durante o estudo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da linha de base na gordura média do fígado
Prazo: Na triagem (basal) e na semana 52
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% absoluta de alteração da linha de base até o final do estudo na proporção de triglicerídeos hepáticos para água (gordura/água+gordura) conforme medido por MRS
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Na triagem (basal) e na semana 52
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resolução da NASH sem agravamento da fibrose
Prazo: Na triagem e na semana 52
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O endpoint foi definido como biópsia de final de estudo, observada ao microscópio e mostrando:
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Na triagem e na semana 52
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Melhora da fibrose sem piora da NASH
Prazo: Na triagem e na semana 52
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O endpoint foi definido como biópsia de final de estudo mostrando:
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Na triagem e na semana 52
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Mudança da linha de base para a semana 52/término em ALT
Prazo: No início até a semana 52
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Mudança da linha de base para a semana 52 ou visita de término nos níveis de ALT (U/L)
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No início até a semana 52
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudança da linha de base para término/término antecipado em HbA1C
Prazo: No início até a semana 52
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Mudança da linha de base para a semana 52 ou visita de término na hemoglobina A1C (%)
|
No início até a semana 52
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Vlad Ratziu, MD, PhD, Professor of Hepatology, Université Pierre et Marie Curie & Hospital Pitie Salpetriere Medical University, Paris.
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Aramchol005
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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