Et klinisk forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​to Aramchol-doser versus placebo hos patienter med NASH (Aramchol_005)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen 18 til 75 år.
2. BMI mellem 25 kg/m2 til 40 kg/m2 eller taljeomkreds mellem 88 cm til 200 cm for kvinder og mellem 102 cm til 200 cm for mænd. Hvis der er afvigelse over den øvre grænse, skal du kontakte MR-centret for at sikre, at maskinen er egnet til patienten.
3. Kendt type II diabetes mellitus eller præ-diabetes ifølge American Diabetes Association. Et af de følgende 3 kriterier er nødvendige for præ-diabetes: Fastende plasmaglukose > 100 mg/dl (5,5 mmol/l) eller 2hPG efter 75 g OGTT > 140 (7,8 mmol/l) mg/dl eller HbA1c > 5,7 %. HbA1c kan gentages efter Investigators skøn.
4. Histologisk påvist Steatohepatitis på en diagnostisk leverbiopsi udført enten under screening eller inden for 6 måneder før screeningsbesøg, bekræftet ved central laboratorieaflæsning af objektglassene.(Steatose ≥1 + inflammation ≥1 + ballonflyvning ≥1). Total aktivitet NAS-score på 4 eller mere.
5. Leverfedtkoncentration i leveren på 5,5 % eller mere målt ved NMRS.
6. Biopsier med en aktivitet NAS-score på 4 eller mere.
7. Normal syntetisk leverfunktion (serumalbumin >3,2g/dl, INR 0,8-1,2, konjugeret bilirubin < 35 µmol/L).
8. Forståelse af arten af ​​undersøgelsen og underskrift af det skriftlige informerede samtykke.
9. Negativ graviditetstest ved studiestart for kvinder i den fødedygtige alder.
10. Kvinder af det fødedygtige potentiale praktiserer pålidelig prævention i hele undersøgelsesperioden (inklusive orale præventionsmidler) samt negativ graviditetstest ved undersøgelsens start.
11. Hypertensive patienter skal være godt kontrolleret med stabil dosis af antihypertensiv medicin i mindst 2 måneder før screening.
12. Patienter, der tidligere er behandlet med vitamin E (>400 IE/dag), flerumættet fedtsyre (>2 g/dag) eller ursodeoxycholsyre eller fiskeolie kan inkluderes, hvis de stoppes eller i det mindste holdes på stabil dosis mindst 3 måneder før diagnostisk leverbiopsi ( og startes ikke under forsøget). Disse behandlingsdoser er tilladt, hvis de var stabile i mindst 12 måneder før biopsi og kan forblive stabile gennem hele undersøgelsen. (Doseringer mindre end de ovenfor angivne mængder er tilladt uden udvasknings- eller stabiltidsbegrænsninger).
13. For patienter med type II-diabetes skal glykæmi kontrolleres (glykosyleret hæmoglobin A1c ≤9%), mens enhver HbA1c-ændring ikke bør overstige 1,5% i løbet af 6 måneder før tilmelding). Behandlinger med antidiabetisk medicin (bortset fra dem, der er nævnt i udelukkelse 16) er tilladt, hvis glykæmi er selvovervåget af patienten. HbA1c kan gentages efter Investigators skøn.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med anden aktiv (akut eller kronisk) leversygdom end NASH (f. viral hepatitis, medmindre den er udryddet mindst 3 år før screening; genetisk hæmokromatose; Wilsons sygdom; alfa 1-antitripsin-mangel; alkohol leversygdom; lægemiddelinduceret leversygdom) på tidspunktet for randomisering.
2. Patienter med klinisk eller histologisk dokumenteret levercirrhose
3. Kendt alkohol og/eller andet stofmisbrug eller afhængighed inden for de sidste fem år.
4. Kendt historie eller tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær, gastrointestinal, metabolisk anden end Diabetes Mellitus, neurologisk, pulmonal, endokrin, psykiatrisk, neoplastisk lidelse eller nefrotisk syndrom, som efter investigatorens mening berettiger udelukkelse fra undersøgelsen.
5. Patienter med familiær (dvs. genetisk) hypertriglyceridæmi og familiær (dvs. genetisk) hyperkolesterolæmi.
6. Anamnese eller tilstedeværelse af enhver sygdom eller tilstand, der vides at interferere med absorptionsfordelingen, metabolismen eller udskillelsen af ​​lægemidler, herunder galdesaltmetabolitter (f. inflammatorisk tarmsygdom (IBD)), tidligere intestinal (ileal eller colon) operation, kronisk pancreatitis, cøliaki eller tidligere vagotomi. Vedvarende Kronisk forstoppelse
7. Patienter med hjerte- eller hjernepacemaker (dvs. implanterbare neurologiske anordninger).
8. Kirurgi i de sidste tre måneder før screening, som involverede stentimplantation af metalanordninger (f.eks. knæ, hofte osv.)
9. Vægttab på mere end 5 % inden for 6 måneder før randomisering.
10. Anamnese med fedmekirurgi inden for 5 år efter leverbiopsi.
11. Ukontrolleret arteriel hypertension.
12. Kvinder, der er gravide og ammer.
13. Anden diabetes mellitus end type II (type I, endokrinopati, genetiske syndromer osv.).
14. Patienter med HIV-infektion.
15. Dagligt alkoholindtag >20 g/dag for kvinder og >30 g/dag for mænd (i gennemsnit pr. dag) ifølge sygehistorie.

16. Behandling med andre antidiabetiske lægemidler:

    GLP-1-receptoragonister og thiazolidindioner (TZD'er), medmindre de er startet mindst 12 måneder før biopsi og med stabil dosis i 6 måneder. I tilfælde af, at GLP-1-receptoragonister er stoppet, bør der gå mindst 6 måneder før biopsi ifølge medicinsk historie.

17. SGLT-2-hæmmere, metformin, fibrater, statiner, insulin, DPP-4-hæmmere og sulfonylurinstof, medmindre den ordinerede dosis har været stabil i de sidste 6 måneder før biopsien.
18. Behandling med valproinsyre, tamoxifen, methotrexat, amiodaron eller kronisk behandling med anti-cholinerge midler, kortikosteroider, højdosis østrogen og tetracyclin inden for 12 måneder før screeningsbesøget.
19. Kronisk behandling med antibiotika (f. Rifaximin).
20. Homøopatiske og/eller alternative behandlinger. Enhver behandling bør stoppes i screeningsperioden mindst 48 timer før randomisering.
21. Ukontrolleret hypothyroidisme defineret som thyreoideastimulerende hormon >2X den øvre normalgrænse (ULN). Skjoldbruskkirteldysfunktion kontrolleret i mindst 6 måneder før screening er tilladt.
22. Patienter med nedsat nyrefunktion eGFR<40.
23. Uforklaret serum kreatinfosfokinase (CPK) >3X den øvre normalgrænse (UNL). Patienter med en årsag til CPK-stigning kan få gentaget målingen før randomisering; en CPK-gentest > 3X ULN fører til udelukkelse.
24. Patienter med tilstand(er), der gør dem uegnede til at udføre NMRS (som bestemt af PI eller MRI-faciliteten).
25. Overfølsomhed over for Aramchol eller over for et eller flere af hjælpestofferne i tabletterne
26. Overfølsomhed over for cholsyre eller galdesyrebindende midler