En klinisk studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til to Aramchol-doser versus placebo hos pasienter med NASH (Aramchol_005)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne i alderen 18 til 75 år.
2. BMI mellom 25 kg/m2 til 40 kg/m2 eller midjeomkrets mellom 88 cm til 200 cm for kvinner, og mellom 102 cm til 200 cm for menn. Hvis det er avvik over øvre grense, vennligst kontakt MR-senteret for å sikre at maskinen er egnet for pasienten.
3. Kjent type II diabetes mellitus eller pre-diabetes ifølge American Diabetes Association. Ett av følgende 3 kriterier er nødvendig for pre-diabetes: Fastende plasmaglukose > 100 mg/dl (5,5 mmol/l) eller 2hPG etter 75 g OGTT > 140 (7,8 mmol/l) mg/dl eller HbA1c > 5,7 %. HbA1c kan gjentas etter etterforskerens skjønn.
4. Histologisk påvist Steatohepatitt på en diagnostisk leverbiopsi utført enten under screening eller innen 6 måneder før screeningbesøk, bekreftet ved sentral laboratorieavlesning av lysbildene.(Steatose ≥1 + betennelse ≥1 + ballongflyging ≥1). Total aktivitet NAS-score på 4 eller mer.
5. Leverfettkonsentrasjon i leveren på 5,5 % eller mer målt ved NMRS.
6. Biopsier med en aktivitets-NAS-score på 4 eller mer.
7. Normal syntetisk leverfunksjon (serumalbumin >3,2g/dl, INR 0,8-1,2, konjugert bilirubin < 35 µmol/L).
8. Forstå arten av studien og signaturen til det skriftlige informerte samtykket.
9. Negativ graviditetstest ved studiestart for kvinner i fertil alder.
10. Kvinner av fertil potensielle praktiserer pålitelig prevensjon gjennom hele studieperioden (inkludert orale prevensjonsmidler) samt negativ graviditetstest ved studiestart.
11. Hypertensive pasienter må være godt kontrollert med stabil dose antihypertensiv medisin i minst 2 måneder før screening.
12. Pasienter som tidligere er behandlet med vitamin E (>400 IE/dag), flerumettet fettsyre (>2 g/dag) eller ursodeoksykolsyre eller fiskeolje kan inkluderes hvis de stoppes eller i det minste opprettholdes på stabil dose minst 3 måneder før diagnostisk leverbiopsi ( og blir ikke startet under rettssaken). Disse behandlingsdosene er tillatt hvis de var stabile i minst 12 måneder før biopsi og kan forbli stabile gjennom hele studien. (Doser mindre enn mengdene angitt ovenfor er tillatt uten restriksjoner for utvasking eller stallperiode).
13. For pasienter med type II diabetes må glykemi kontrolleres (glykosylert hemoglobin A1c ≤9 %), mens enhver HbA1c-endring ikke bør overstige 1,5 % i løpet av 6 måneder før registrering). Behandlinger med antidiabetiske medisiner (bortsett fra de som er nevnt i unntak 16) er tillatt dersom glykemi er egenkontrollert av pasienten. HbA1c kan gjentas etter etterforskerens skjønn.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med annen aktiv (akutt eller kronisk) leversykdom enn NASH (f. viral hepatitt, med mindre den er utryddet minst 3 år før screening; genetisk hemokromatose; Wilson sykdom; alfa 1-antitripsin-mangel; alkohol leversykdom; legemiddelindusert leversykdom) på tidspunktet for randomisering.
2. Pasienter med klinisk eller histologisk dokumentert levercirrhose
3. Kjent alkohol og/eller annet rusmisbruk eller avhengighet de siste fem årene.
4. Kjent historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant kardiovaskulær, gastrointestinal, metabolsk annen enn diabetes mellitus, nevrologisk, pulmonal, endokrin, psykiatrisk, neoplastisk lidelse eller nefrotisk syndrom, som etter etterforskerens mening tilsier eksklusjon fra studien.
5. Pasienter med familiær (dvs. genetisk) hypertriglyseridemi og familiær (dvs. genetisk) hyperkolesterolemi.
6. Anamnese eller tilstedeværelse av enhver sykdom eller tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjonsfordelingen, metabolismen eller utskillelsen av legemidler, inkludert gallesaltmetabolitter (f. inflammatorisk tarmsykdom (IBD)), tidligere intestinal (ileal eller colon) operasjon, kronisk pankreatitt, cøliaki eller tidligere vagotomi. Pågående Kronisk forstoppelse
7. Pasienter med hjerte- eller hjernepacemaker (dvs. implanterbare nevrologiske enheter).
8. Kirurgi i løpet av de siste tre månedene før screening som involverte stentimplantasjon av metallenheter (f.eks. kne, hofte osv.)
9. Vekttap på mer enn 5 % innen 6 måneder før randomisering.
10. Anamnese med fedmekirurgi innen 5 år etter leverbiopsi.
11. Ukontrollert arteriell hypertensjon.
12. Kvinner som er gravide og ammer.
13. Diabetes mellitus annet enn type II (type I, endokrinopati, genetiske syndromer etc.).
14. Pasienter med HIV-infeksjon.
15. Daglig alkoholinntak >20 g/dag for kvinner og >30 g/dag for menn (i gjennomsnitt per dag) i henhold til medisinsk historie.

16. Behandling med andre antidiabetiske medisiner:

    GLP-1-reseptoragonister og tiazolidindioner (TZD), med mindre de er startet minst 12 måneder før biopsi og med stabil dose i 6 måneder. I tilfelle GLP-1-reseptoragonister stoppet, bør det gå minst 6 måneder før biopsi i henhold til medisinsk historie.

17. SGLT-2-hemmere, metformin, fibrater, statiner, insulin, DPP-4-hemmere og sulfonylurea med mindre foreskrevet dose har vært stabil de siste 6 månedene før biopsien.
18. Behandling med valproinsyre, tamoksifen, metotreksat, amiodaron eller kronisk behandling med antikolinerge midler, kortikosteroider, høydose østrogen og tetracyklin innen 12 måneder før screeningbesøket.
19. Kronisk behandling med antibiotika (f. Rifaximin).
20. Homeopatiske og/eller alternative behandlinger. Enhver behandling bør stoppes i løpet av screeningsperioden minst 48 timer før randomisering.
21. Ukontrollert hypotyreose definert som thyreoideastimulerende hormon >2X øvre normalgrense (ULN). Skjoldbruskdysfunksjon kontrollert i minst 6 måneder før screening er tillatt.
22. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon eGFR<40.
23. Uforklarlig serum kreatinfosfokinase (CPK) >3X øvre normalgrense (UNL). Pasienter med en årsak til CPK-økning kan få målingen gjentatt før randomisering; en CPK-retest > 3X ULN fører til ekskludering.
24. Pasienter med tilstand(er) som gjør dem uegnet til å utføre NMRS (som bestemt av PI eller MR-institusjonen).
25. Overfølsomhet overfor Aramchol eller overfor noen av hjelpestoffene i tablettene
26. Overfølsomhet overfor kolsyre eller gallesyrebindere