Artemeter-lumefantrina versus cloroquina para malária não complicada por P. Vivax na Malásia (PRIMAL)
Artemeter-lumefantrina vs cloroquina em pacientes com malária P. Vivax aguda não grave em Sabah, Malásia
Tanto a arteméter-lumefantrina quanto a cloroquina são atualmente usadas e recomendadas pelo Ministério da Saúde da Malásia como tratamentos de estágio sanguíneo para malária P. vivax e P. knowlesi não grave. Erros de diagnóstico microscópico entre espécies de Plasmodium continuam sendo um grande problema em Sabah, na Malásia e em outros lugares. A fim de facilitar uma possível mudança de política para uma diretriz ACT unificada para todas as espécies de malária em Sabah, a arteméter-lumefantrina precisa ser avaliada para malária por P. vivax.
Dados preliminares em um RCT recentemente concluído avaliando artesunato-mefloquina versus cloroquina para P. vivax mostraram até 36% de recorrência de P. vivax com monoterapia com cloroquina no dia 28 após o tratamento sem primaquina. Com base nesses dados, as taxas de insucesso do tratamento com cloroquina no estágio sanguíneo também devem ser avaliadas no contexto da dosagem padrão concomitante (em vez de atrasada) de primaquina no estágio hepático, devido ao seu potencial efeito sinérgico no estágio sanguíneo, além das taxas de recorrência reduzidas conhecidas. Como o artemeter-lumefantrina é um dos ACTs atuais do Ministério da Saúde de primeira linha usados em Sabah com um perfil de eventos adversos mais baixo em comparação com o artesunato-mefloquina, este foi recomendado como o ACT mais apropriado para avaliar contra a cloroquina.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A malária devido à infecção por P. vivax é atualmente estimada em até 390 milhões de episódios por ano em todo o mundo, com morbidade substancial causada pela natureza recorrente de sua infecção, anemia associada e efeitos adversos na gravidez e capacidade de causar doença grave e morte. A maioria dos casos de malária de todas as espécies de Plasmodium na Malásia são do estado oriental de Sabah, onde, apesar de uma redução de cerca de 36 vezes na incidência desde a implementação dos programas de erradicação da malária em 1961, as estimativas mínimas baseadas em dados de microscopia não publicados do público do estado de Sabah registros de saúde ainda detalhavam 8.685 casos de malária em 2009-2011. Embora o P. vivax represente entre 30-50% desses números atualmente, estudos demonstraram que as taxas de transmissão geral em países anteriormente endêmicos para malária diminuem, a proporção de casos atribuíveis ao P. vivax aumenta. Infecções mistas de P. falciparum/P. vivax também são provavelmente subestimadas em áreas de co-endemicidade, com altas taxas de recorrência de P. vivax mostradas em estudos após tratamento para monoinfecção aparente por P. falciparum ou Plasmodium spp misto. infecções.
As diretrizes do Ministério da Saúde da Malásia atualmente recomendam cloroquina e primaquina como tratamento de primeira linha para os estágios de vida eritrocíticos e hipnozoítos da malária P. vivax não complicada, respectivamente. Embora a resistência à cloroquina tenha sido documentada anteriormente em Sabah e também na península da Malásia, a dinâmica de transmissão instável e a recente redução na incidência de P. vivax devido a medidas de saúde pública significam que o risco atual de transmissão de P.vivax resistente à cloroquina provavelmente é baixo. Apesar disso, devido à crescente resistência documentada em países vizinhos, incluindo Indonésia, Tailândia, Vietnã e PNG, populações transitórias de trabalhadores migrantes e preocupações recentes sobre a falha na eficácia da erradicação do hipnozoíto pela primaquina, recomenda-se a necessidade de monitoramento contínuo da eficácia terapêutica.
Há também um apoio crescente para a terapia combinada à base de artemisinina (ACT) como uma opção unificada de tratamento de primeira linha em áreas co-endêmicas para P. falciparum e P. vivax, conforme adotado por um pequeno número de países, incluindo PNG, Ilhas Salomão, Vanuatu e Papua, Indonésia, devido ao aumento regional de P. vivax resistente à cloroquina e preocupações contínuas sobre o diagnóstico microscópico incorreto de espécies de Plasmodium. Isso também é particularmente relevante para a malária por P. knowlesi, pois é frequentemente identificado erroneamente na microscopia como P. falciparum e P. malariae devido a semelhanças morfológicas no trofozoíto inicial e nos estágios de vida do trofozoíto tardio e esquizonte, respectivamente, com estudos mostrando até 80 % de P. malariae e 7-12% de P. falciparum nesta região são realmente P. knowlesi quando avaliados definitivamente com PCR. O diagnóstico incorreto tem implicações relacionadas ao tratamento, pois, embora P. knowlesi tenha demonstrado responder bem ao ACT e à cloroquina, ao contrário do P. malariae, a malária knowlesi tem uma taxa de replicação rápida de 24 horas e pode causar hiperparasitemia, complicações graves e resultados fatais, enquanto o o uso inadvertido de cloroquina para P. falciparum amplamente resistente à cloroquina também pode ter consequências fatais.
A relutância anterior em usar ACTs em áreas de P.vivax presumivelmente sensíveis à cloroquina estava centrada em preocupações sobre eficácia e custo. O advento de ACTs produzidos genericamente está melhorando as questões relacionadas ao custo, enquanto uma recente revisão Cochrane de ensaios clínicos que analisam o uso de ACT versus cloroquina para malária vivax não complicada mostrou que os ACTs são equivalentes à cloroquina na prevenção de parasitemia recorrente nos primeiros 28 dias ( RR 1, 95% CI 0,30 a 3,39), e aqueles com meias-vidas longas, como mefloquina ou piperaquina, são superiores em um acompanhamento de 6 a 8 semanas, com menos episódios recorrentes após o dia 28 (RR 0,47, 95% CI 0,29 a 0,76 ). Este benefício da profilaxia pós-tratamento de agentes de ação mais prolongada estende-se à redução do transporte de gametócitos, retardo na recaída ou reinfecção e diminuição do risco de desenvolvimento de anemia, todos os quais contribuem para diminuir a transmissibilidade e o custo dos cuidados de saúde.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Sabah
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Kota Marudu, Sabah, Malásia
- Recrutamento
- Kota Marudu District Hospital
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Contato:
- Matthew Grigg, MBBS
- Número de telefone: +60149569476
- E-mail: mat_grigg@hotmail.com
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Investigador principal:
- Timothy William, MBBS
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Subinvestigador:
- Tsin W Yeo, MBBS
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Subinvestigador:
- Nicholas M Anstey, MBBS
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Subinvestigador:
- Bridget E Barber, MBBS
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Subinvestigador:
- Jayaram Menon, MBBS
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Subinvestigador:
- Ric N Price, MBBS
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Subinvestigador:
- Matthew J Grigg, MBBS
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Kudat, Sabah, Malásia
- Recrutamento
- Kudat District Hospital
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Contato:
- Matthew Grigg, MBBS
- Número de telefone: +60149569476
- E-mail: mat_grigg@hotmail.com
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Investigador principal:
- Timothy William, MBBS
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Subinvestigador:
- Tsin W Yeo, MBBS
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Subinvestigador:
- Nicholas M Anstey, MBBS
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Subinvestigador:
- Bridget E Barber, MBBS
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Subinvestigador:
- Jayaram Menon, MBBS
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Subinvestigador:
- Ric N Price, MBBS
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Subinvestigador:
- Matthew J Grigg, MBBS
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Subinvestigador:
- Prabakaran Dhanaraj, MBBS
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Pitas, Sabah, Malásia
- Recrutamento
- Pitas District Hospital
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Contato:
- Matthew Grigg, MBBS
- Número de telefone: +60149569476
- E-mail: mat_grigg@hotmail.com
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Investigador principal:
- Timothy William, MBBS
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Subinvestigador:
- Tsin W Yeo, MBBS
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Subinvestigador:
- Nicholas M Anstey, MBBS
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Subinvestigador:
- Bridget E Barber, MBBS
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Subinvestigador:
- Jayaram Menon, MBBS
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Subinvestigador:
- Ric N Price, MBBS
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Subinvestigador:
- Matthew J Grigg, MBBS
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino e feminino com pelo menos 1 ano de idade e peso superior a 10 kg
- Diagnóstico microscópico da monoinfecção por P. vivax
- Teste rápido de diagnóstico de malária P. falciparum negativo (proteína rica em histidina 2)
- Febre (temperatura ≥37,5°C) ou história de febre nas últimas 48 horas
- Consentimento informado por escrito para participar do estudo
Critério de exclusão:
- Critérios clínicos ou laboratoriais para malária grave, incluindo sinais de alerta, de acordo com os critérios modificados da OMS de 2010
- Parasitemia > 100.000 /μL
- Gravidez ou lactação
- Hipersensibilidade ou alergia conhecida aos medicamentos do estudo
- Doença subjacente grave (cardíaca, renal ou hepática)
- Recebeu antimaláricos nos últimos 2 meses
- História de doença psiquiátrica, epilepsia ou malária cerebral
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Arteméter-lumefantrina + Primaquina
1 comprimido = 20 mg de arteméter e 120 mg de lumefantrina. Dosagem às 0, 8, 24, 36, 48 e 60 horas. Dose de acordo com o peso corporal; >35kg = 2 comprimidos, 26-35kg = 3 comprimidos, 16-25kg = 2 comprimidos, >10-15kg = 1 comprimido. Primaquina = comprimido de 7,5 mg. Dosagem diária durante 14 dias a partir do dia 0. Dose de acordo com o peso corporal; >35kg = 30mg, <35kg = 0,5mg/kg |
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Comparador Ativo: Cloroquina + Primaquina
1 comprimido contém 155 mg de base de cloroquina. Dose para adultos (>35kg); 620 mg (4 comprimidos) às 0 horas e 310 mg (2 comprimidos) às 6-8, 24 e 48 horas. Dose infantil (>10-35kg); 10 mg/kg em 0 horas e 5 mg/kg em 6-8, 24 e 48 horas. Primaquina = comprimido de 7,5 mg. Dosagem diária durante 14 dias a partir do dia 0. Dose de acordo com o peso corporal; >35kg = 30mg, 10-35kg = 0,5mg/kg |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eliminação do parasita em 48 horas
Prazo: 48 horas
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A diferença na proporção de pacientes com microscopia negativa para parasitas assexuais P. vivax em 48 horas após o tratamento com A-L em comparação com CQ.
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48 horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo de eliminação do parasita em horas
Prazo: Dentro de 72 horas após o tratamento
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A diferença no tempo absoluto em horas após o tratamento para eliminação microscópica do parasita entre os braços de tratamento
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Dentro de 72 horas após o tratamento
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Eliminação do parasita no dia 1 e no dia 3
Prazo: 24 e 72 horas após o tratamento
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A diferença na proporção de pacientes com microscopia negativa para parasitas assexuais P. vivax em 24 e 72 horas entre os braços de tratamento
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24 e 72 horas após o tratamento
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Resultado do tratamento
Prazo: Dia 28 e 42 após o tratamento
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Falha precoce do tratamento (ETF), falha tardia do tratamento (LTF) e resposta parasitológica e clínica adequada (APCR) no dia 28 e no dia 42
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Dia 28 e 42 após o tratamento
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Risco de anemia
Prazo: Dia 28 pós tratamento
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Proporção com hemoglobina menor que 12 g/dL em mulheres ou menor que 13 g/dL em homens entre os braços de tratamento
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Dia 28 pós tratamento
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Queda fracionária da hemoglobina no dia 3
Prazo: 3º dia pós tratamento
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Diferença na queda fracional na concentração de hemoglobina entre os braços de tratamento 3 dias após o tratamento
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3º dia pós tratamento
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Nadir de hemoglobina
Prazo: 42 dias após o tratamento
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Diferença no risco de menor concentração de hemoglobina registrada entre os braços de tratamento durante 42 dias de acompanhamento
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42 dias após o tratamento
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Risco de portador de gametócito P. vivax durante o acompanhamento
Prazo: 42 dias
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A diferença na proporção de gametócitos microscópicos de P. vivax entre os braços de tratamento durante 42 dias de acompanhamento
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42 dias
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Risco de eventos adversos
Prazo: 42 dias
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Risco de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE), incluindo relação com os medicamentos do estudo durante o acompanhamento
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42 dias
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Tempo de internação hospitalar
Prazo: De 2 a 9 dias após a inscrição
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Número de dias após a inscrição que requer admissão até o tratamento concluído e 2 lâminas de sangue negativas para malária, permitindo a alta de acordo com as diretrizes do Ministério da Saúde da Malásia
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De 2 a 9 dias após a inscrição
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Timothy William, MBBS, FRCP, Ministry of Health, Malaysia
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções
- Doenças transmitidas por vetores
- Doenças Parasitárias
- Infecções por protozoários
- Malária
- Malária, Vivax
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Antimaláricos
- Amebicidas
- Cloroquina
- Lumefantrina
- Arteméter
- Primaquina
- Arteméter, Combinação de Medicamentos Lumefantrina
Outros números de identificação do estudo
- NMRR91391379918375 
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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