Ofatumumabe e Ibrutinibe + Transplante Alogênico de Medula Óssea ou Consolidação em Leucemia Linfocítica Crônica de Alto Risco

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, idade 18 anos ou até 65 anos;
2. Confirmação de LLC-B previamente tratada com não mais do que 1 linha de tratamento anterior.

3. Pacientes de risco com LLC definidos da seguinte forma:

   • pacientes tratados apresentando deleção de 17p em >20% das células por FISH, ou mutação TP53 ou,
   • resistente (SD/PD) à terapia de combinação contendo fludarabina ou recaída dentro de 12 meses de uma terapia de combinação contendo fludarabina.

4. Doença ativa preenchendo pelo menos 1 dos seguintes critérios IWCLL para requerer tratamento:

   • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (Hb < 10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mL).
   • Esplenomegalia maciça (≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática.
   • Nódulos maciços (pelo menos 10 cm de diâmetro) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática.
   • Linfocitose progressiva com aumento de mais de 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) < 6 meses.
   • Anemia hemolítica autoimune e/ou trombocitopenia imune que responde mal a corticosteroides ou outra terapia padrão.
   • Um ou mais sintomas relacionados à doença:
   • perda de peso não intencional > 10% nos 6 meses anteriores à triagem;
   • fadiga significativa (incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais);
   • febre >38,0°C por 2 ou mais semanas antes da triagem;
   • sudorese noturna por mais de 1 mês antes da triagem.
5. Estágio B ou C da LLC de acordo com o sistema de estadiamento de Binet;
6. A doença em estágio A que atende aos critérios de tratamento de acordo com os critérios IWCLL-NCI (2008) também está incluída.
7. Status de desempenho da OMS 0-II.
8. Expectativa de vida ≥ 6 meses.

9. Os valores hematológicos devem estar dentro dos seguintes limites:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750/mm3 independente do suporte de fator de crescimento;
   • Plaquetas ≥100.000/mm3 ou ≥ 30.000/mm3 se houver envolvimento da medula óssea independentemente do suporte transfusional em qualquer uma das situações.

10. Valores bioquímicos dentro dos seguintes limites:

    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática.
    • Creatinina sérica ≤ 2 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (Cockroft Gault) ≥ 30 mL/min/1,73m2.
11. Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem praticar um método anticoncepcional altamente eficaz durante e após o estudo Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose de ibrutinibe e por 12 meses após a última dose de ofatumumabe . Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose de ibrutinibe. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
13. Assine um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. Grande cirurgia dentro de 3 semanas antes do registro.
2. Linfoma conhecido do sistema nervoso central.
3. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro.
4. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, femprocumona).
5. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
6. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após o registro.
7. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira antibióticos intravenosos (IV).
8. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
9. Sorologia positiva para Hepatite B (HB) definida como teste positivo para HBsAg. Além disso, se negativo para HBsAg, mas positivo para HBcAb (independentemente do status de HBsAb), um teste de HBDNA será realizado e, se positivo, o sujeito será excluído. ***consulte os critérios de monitoramento em anexo para indivíduos negativos para HBcAb+ e HBV DNA.
10. Outra malignidade passada ou atual. Indivíduos que estão livres de malignidade há pelo menos 5 anos, ou têm um histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
11. Requisito para tratamento com um forte inibidor de CYP3A4/5 e/ou CYP2D6.
12. Condição médica concomitante significativa e não controlada, incluindo, entre outras, doença renal, hepática, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, pode representar um risco para o paciente.
13. Incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos, ou doença afetando significativamente a função gastrointestinal e/ou inibindo a absorção do intestino delgado.
14. Doença infecciosa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral, como, entre outros, infecção renal crônica, infecção pulmonar crônica com bronquiectasia, tuberculose.
15. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.
16. Envolvimento do sistema nervoso central com LLC.
17. Indivíduos que têm doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
18. Tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada conhecida ou terapia experimental dentro de 5 meias-vidas terminais ou 4 semanas antes da inscrição, o que for mais longo, ou atualmente participando de qualquer outro estudo clínico intervencionista.
19. Tratamento prévio com anticorpo monoclonal anti-CD20 ou alemtuzumab dentro de 3 meses antes do início da terapia.

20. História de doença cerebrovascular significativa nos últimos 6 meses ou evento contínuo com sintomas ativos ou sequelas.

    • Se o DNA do VHB for negativo, o indivíduo pode ser incluído, mas deve passar pelo menos a cada 2 meses pelo teste de PCR do DNA do VHB desde o início do tratamento durante o curso do tratamento. A terapia antiviral profilática pode ser iniciada a critério do investigador.