Ofatumumab & Ibrutinib + greffe allogénique de moelle osseuse ou consolidation dans la leucémie lymphoïde chronique à haut risque

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de 18 ans ou jusqu'à 65 ans ;
2. Confirmation de la LLC-B précédemment traitée avec pas plus d'une ligne de traitement précédente.

3. Patients à risque atteints de LLC définis comme suit :

   • patients traités présentant une délétion 17p dans > 20 % des cellules par FISH ou mutation TP53 ou,
   • résistant (SD/PD) au traitement combiné contenant de la fludarabine ou rechute dans les 12 mois suivant un traitement combiné contenant de la fludarabine.

4. Maladie active répondant à au moins 1 des critères IWCLL suivants pour nécessiter un traitement :

   • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie (Hb < 10 g/dL) et/ou d'une thrombocytopénie (plaquettes < 100 000/mL).
   • Splénomégalie massive (≥ 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique.
   • Ganglions massifs (d'au moins 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique.
   • Lymphocytose progressive avec une augmentation de plus de 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement des lymphocytes (LDT) < 6 mois.
   • Anémie hémolytique auto-immune et/ou thrombocytopénie immunitaire qui répond mal aux corticostéroïdes ou à un autre traitement standard.
   • Un ou plusieurs symptômes liés à la maladie :
   • perte de poids involontaire > 10 % dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   • fatigue importante (incapacité de travailler ou d'accomplir les activités habituelles);
   • fièvre > 38,0 °C pendant 2 semaines ou plus avant le dépistage ;
   • sueurs nocturnes depuis plus d'un mois avant le dépistage.
5. Stade B ou C de la LLC selon le système de stadification de Binet ;
6. Les maladies de stade A répondant aux critères de traitement selon les critères IWCLL-NCI (2008) sont également incluses.
7. Indice de performance de l'OMS 0-II.
8. Espérance de vie ≥ 6 mois.

9. Les valeurs hématologiques doivent se situer dans les limites suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 750/mm3 indépendamment du soutien du facteur de croissance ;
   • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ou ≥ 30 000/mm3 si atteinte de la moelle osseuse indépendante du soutien transfusionnel dans l'une ou l'autre situation.

10. Valeurs biochimiques dans les limites suivantes :

    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique.
    • Créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou taux de filtration glomérulaire estimé (Cockroft Gault) ≥ 30 mL/min/1,73 m2.
11. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode contraceptive hautement efficace pendant et après l'étude. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 1 mois après la dernière dose d'ibrutinib et pendant 12 mois après la dernière dose d'ofatumumab. . Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après la dernière dose d'ibrutinib. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) ou un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude.
13. Signer un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant l'inscription.
2. Lymphome connu du système nerveux central.
3. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
4. Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents (p. ex., phenprocoumone).
5. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
6. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
7. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par le virus de l'hépatite C ou active par le virus de l'hépatite B ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV).
8. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
9. Sérologie positive pour l'hépatite B (HB) définie comme un test positif pour l'HBsAg. De plus, si négatif pour HBsAg mais HBcAb positif (quel que soit le statut HBsAb), un test HBDNA sera effectué et s'il est positif, le sujet sera exclu. ***voir les critères de surveillance ci-joints pour les sujets négatifs à l'HBcAb+ et à l'ADN du VHB.
10. Autre malignité passée ou actuelle. Les sujets qui ont été exempts de malignité pendant au moins 5 ans, ou qui ont des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou qui ont été traités avec succès pour un carcinome in situ sont éligibles.
11. Nécessité d'un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et/ou du CYP2D6.
12. Affection médicale concomitante importante et non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie rénale, hépatique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, neurologique, cérébrale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, peut représenter un risque pour le patient.
13. Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés, ou une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale et/ou inhibant l'absorption dans l'intestin grêle.
14. Maladie infectieuse chronique ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral, telle que, mais sans s'y limiter, une infection rénale chronique, une infection pulmonaire chronique avec bronchectasie, tuberculose.
15. Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique.
16. Atteinte du système nerveux central dans la LLC.
17. Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
18. Traitement avec toute substance médicamenteuse connue non commercialisée ou thérapie expérimentale dans les 5 demi-vies terminales ou 4 semaines avant l'inscription, selon la plus longue des deux, ou participant actuellement à toute autre étude clinique interventionnelle.
19. Traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD20 ou alemtuzumab dans les 3 mois précédant le début du traitement.

20. Antécédents de maladie cérébrovasculaire importante au cours des 6 derniers mois ou événement en cours avec symptômes actifs ou séquelles.

    • Si l'ADN du VHB est négatif, le sujet peut être inclus mais doit subir au moins tous les 2 mois un test PCR de l'ADN du VHB depuis le début du traitement pendant le traitement. Un traitement antiviral prophylactique peut être initié à la discrétion de l'investigateur.