Ofatumumab e Ibrutinib + Trapianto o consolidamento di midollo osseo allogenico nella leucemia linfocitica cronica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età 18 anni o fino a 65 anni;
2. Conferma di B-CLL precedentemente trattata con non più di 1 precedente linea di trattamento.

3. Pazienti a rischio con CLL definiti come segue:

   • pazienti trattati che mostrano delezione 17p in >20% delle cellule per FISH, o mutazione TP53 o,
   • resistente (SD/PD) alla terapia di combinazione contenente fludarabina o recidiva entro 12 mesi da una terapia di combinazione contenente fludarabina.

4. Malattia attiva che soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri IWCLL per richiedere un trattamento:

   • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (Hb < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100.000/mL).
   • Splenomegalia massiccia (≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.
   • Nodi massicci (diametro più lungo di almeno 10 cm) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
   • Linfocitosi progressiva con un aumento superiore al 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) < 6 mesi.
   • Anemia emolitica autoimmune e/o trombocitopenia immunitaria scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altra terapia standard.
   • Uno o più sintomi correlati alla malattia:
   • perdita di peso non intenzionale > 10% entro 6 mesi prima dello screening;
   • affaticamento significativo (incapacità di lavorare o svolgere attività abituali);
   • febbre >38,0°C per 2 o più settimane prima dello screening;
   • sudorazione notturna per più di 1 mese prima dello screening.
5. Stadio B o C di LLC secondo il sistema di stadiazione Binet;
6. Sono incluse anche le malattie in stadio A che soddisfano i criteri per il trattamento secondo i criteri IWCLL-NCI (2008).
7. Performance status dell'OMS 0-II.
8. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi.

9. I valori ematologici devono rientrare nei seguenti limiti:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750/mm3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita;
   • Piastrine ≥100.000/mm3 o ≥ 30.000/mm3 se coinvolgimento del midollo osseo indipendente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni.

10. Valori biochimici entro i seguenti limiti:

    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica.
    • Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato (Gault di Cockroft) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
11. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo contraccettivo altamente efficace durante e dopo lo studio Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose di ibrutinib e per 12 mesi dopo l'ultima dose di Ofatumumab . Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose di ibrutinib. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio.
12. Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [β-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
13. Firmare un documento di consenso informato indicando di aver compreso lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e di essere disposti a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della registrazione.
2. Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
3. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione.
4. Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone).
5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
6. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla registrazione.
7. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV).
8. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
9. Sierologia positiva per Epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se negativo per HBsAg ma HBcAb positivo (indipendentemente dallo stato HBsAb), verrà eseguito un test HBDNA e se positivo il soggetto verrà escluso. ***vedi criteri di monitoraggio allegati per soggetti HBcAb+ e HBV DNA negativi.
10. Altri tumori maligni passati o attuali. Sono ammissibili i soggetti che non presentano tumori maligni da almeno 5 anni o che hanno una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
11. Necessità di trattamento con un potente inibitore del CYP3A4/5 e/o del CYP2D6.
12. Condizione medica simultanea significativa e incontrollata inclusa, ma non limitata a, malattie renali, epatiche, gastrointestinali, endocrine, polmonari, neurologiche, cerebrali o psichiatriche che secondo l'opinione dello sperimentatore possono rappresentare un rischio per il paziente.
13. Incapacità di deglutire capsule o compresse o malattia che compromette in modo significativo la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue.
14. Malattia infettiva cronica o in atto che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale come, ma non limitato a, infezione renale cronica, infezione toracica cronica con bronchiectasie, tubercolosi.
15. Anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica.
16. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con LLC.
17. - Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
18. Trattamento con qualsiasi sostanza farmacologica nota non commercializzata o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o 4 settimane prima dell'arruolamento, a seconda di quale sia il periodo più lungo, o che attualmente partecipa a qualsiasi altro studio clinico interventistico.
19. Precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD20 o alemtuzumab entro 3 mesi prima dell'inizio della terapia.

20. Storia di malattia cerebrovascolare significativa negli ultimi 6 mesi o evento in corso con sintomi attivi o sequele.

    • Se l'HBV DNA è negativo, il soggetto può essere incluso ma deve sottoporsi almeno ogni 2 mesi al test HBV DNA PCR dall'inizio del trattamento durante il corso del trattamento. La terapia antivirale profilattica può essere iniziata a discrezione dello sperimentatore.