Ofatumumab & Ibrutinib + allogene Knochenmarktransplantation oder Konsolidierung bei chronischer lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter 18 Jahre oder bis 65 Jahre;
2. Bestätigung einer B-CLL, die zuvor mit nicht mehr als 1 früheren Behandlungslinie behandelt wurde.

3. Risikopatienten mit CLL wie folgt definiert:

   • behandelte Patienten, die eine 17p-Deletion in > 20 % der Zellen durch FISH oder TP53-Mutation aufweisen, oder
   • resistent (SD/PD) gegenüber einer Fludarabin-haltigen Kombinationstherapie oder Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach einer Fludarabin-haltigen Kombinationstherapie.

4. Aktive Erkrankung, die mindestens eines der folgenden IWCLL-Kriterien für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllt:

   • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hb < 10 g/dl) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100.000/ml).
   • Massive (≥ 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie.
   • Massive Knoten (mindestens 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
   • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von mehr als 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von < 6 Monaten.
   • Autoimmunhämolytische Anämie und/oder Immunthrombozytopenie, die auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien schlecht anspricht.
   • Ein oder mehrere krankheitsbedingte Symptome:
   • unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   • erhebliche Müdigkeit (Unfähigkeit zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen);
   • Fieber > 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening;
   • Nachtschweiß für mehr als 1 Monat vor dem Screening.
5. Stadium B oder C der CLL gemäß dem Binet-Staging-System;
6. Erkrankungen im Stadium A, die den Kriterien für eine Behandlung gemäß den IWCLL-NCI-Kriterien (2008) entsprechen, sind ebenfalls enthalten.
7. WHO-Leistungsstatus 0-II.
8. Lebenserwartung ≥ 6 Monate.

9. Hämatologische Werte müssen innerhalb der folgenden Grenzen liegen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750/mm3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung;
   • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 oder ≥ 30.000/mm3 bei Beteiligung des Knochenmarks unabhängig von Transfusionsunterstützung in beiden Situationen.

10. Biochemische Werte innerhalb der folgenden Grenzen:

    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs.
    • Serumkreatinin ≤ 2 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockroft Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen für 1 Monat nach der letzten Dosis von Ibrutinib und für 12 Monate nach der letzten Dosis von Ofatumumab . Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Ibrutinib-Dosis. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie kein Sperma zu spenden.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
13. Unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung.
2. Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems.
3. Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
4. Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
5. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.
6. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung.
7. Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des aktiven Hepatitis-C-Virus oder der aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert.
8. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.
9. Positive Serologie für Hepatitis B (HB), definiert als positiver Test für HBsAg. Wenn HBsAg-negativ, aber HBcAb-positiv (unabhängig vom HBsAb-Status), wird ein HBDNA-Test durchgeführt, und wenn positiv, wird der Proband ausgeschlossen. ***siehe beigefügte Überwachungskriterien für HBcAb+- und HBV-DNA-negative Probanden.
10. Andere frühere oder aktuelle Malignität. Probanden, die seit mindestens 5 Jahren frei von Malignität sind oder eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom haben, sind teilnahmeberechtigt.
11. Erfordernis einer Behandlung mit einem starken CYP3A4/5- und/oder CYP2D6-Inhibitor.
12. Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, Magen-Darm-, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für den Patienten darstellen können.
13. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt.
14. Chronische oder aktuelle Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert, wie, aber nicht beschränkt auf, chronische Niereninfektion, chronische Brustinfektion mit Bronchiektasen, Tuberkulose.
15. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura.
16. Beteiligung des zentralen Nervensystems bei CLL.
17. Probanden mit einer aktuellen aktiven Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
18. Behandlung mit einem bekannten nicht vermarkteten Wirkstoff oder einer experimentellen Therapie innerhalb von 5 terminalen Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor der Einschreibung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder derzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie.
19. Vorherige Behandlung mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper oder Alemtuzumab innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Therapie.

20. Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung in den letzten 6 Monaten oder anhaltendes Ereignis mit aktiven Symptomen oder Folgeerscheinungen.

    • Wenn die HBV-DNA negativ ist, kann das Subjekt aufgenommen werden, muss sich jedoch mindestens alle 2 Monate ab Beginn der Behandlung während des Behandlungsverlaufs einem HBV-DNA-PCR-Test unterziehen. Eine prophylaktische antivirale Therapie kann nach Ermessen des Prüfarztes eingeleitet werden.