Ofatumumab & Ibrutinib + alogenní transplantace kostní dřeně nebo konsolidace u vysoce rizikové chronické lymfocytární leukémie

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk 18 let nebo do 65 let;
2. Potvrzení B-CLL dříve léčené ne více než 1 předchozí linií léčby.

3. Rizikoví pacienti s CLL jsou definováni takto:

   • léčení pacienti vykazující deleci 17p ve >20 % buněk pomocí FISH nebo mutace TP53 nebo,
   • rezistentní (SD/PD) na kombinovanou léčbu obsahující fludarabin nebo relaps během 12 měsíců po kombinované léčbě obsahující fludarabin.

4. Aktivní onemocnění splňující alespoň 1 z následujících kritérií IWCLL vyžadující léčbu:

   • Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie (Hb < 10 g/dl) a/nebo trombocytopenie (trombocyty < 100 000/ml).
   • Masivní (≥ 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
   • Masivní uzliny (nejméně 10 cm nejdelší průměr) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
   • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o více než 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojení lymfocytů (LDT) < 6 měsíců.
   • Autoimunitní hemolytická anémie a/nebo imunitní trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu.
   • Jeden nebo více příznaků souvisejících s onemocněním:
   • neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během 6 měsíců před screeningem;
   • výrazná únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti);
   • horečky > 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů před screeningem;
   • noční pocení déle než 1 měsíc před screeningem.
5. Stádium B nebo C CLL podle Binetova stagingového systému;
6. Zahrnuto je také onemocnění stadia A splňující kritéria pro léčbu podle kritérií IWCLL-NCI (2008).
7. Stav výkonnosti WHO 0-II.
8. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.

9. Hematologické hodnoty musí být v následujících mezích:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750/mm3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem;
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 nebo ≥ 30 000/mm3, pokud je postižení kostní dřeně nezávislé na podpoře transfuze v obou situacích.

10. Biochemické hodnoty v rámci následujících limitů:

    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu.
    • Sérový kreatinin ≤ 2 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (Cockroft Gault) ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
11. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní používat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce ibrutinibu a po dobu 12 měsíců po poslední dávce ofatumumabu. . Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce ibrutinibu. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
13. Podepište dokument informovaného souhlasu, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Velká operace do 3 týdnů před registrací.
2. Známý lymfom centrálního nervového systému.
3. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací.
4. Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumonem).
5. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
6. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od registrace.
7. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivního viru hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika.
8. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
9. Pozitivní sérologie na hepatitidu B (HB) definovaná jako pozitivní test na HBsAg. Kromě toho, pokud je negativní na HBsAg, ale je pozitivní HBcAb (bez ohledu na stav HBsAb), bude proveden test HBDNA a pokud bude pozitivní, subjekt bude vyloučen. ***viz přiložená monitorovací kritéria pro HBcAb+ a HBV DNA negativní subjekty.
10. Jiná minulá nebo současná malignita. Subjekty, které byly bez malignity po dobu alespoň 5 let, nebo mají v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom, jsou způsobilé.
11. Požadavek na léčbu silným inhibitorem CYP3A4/5 a/nebo CYP2D6.
12. Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav zahrnující, ale bez omezení, ledvinové, jaterní, gastrointestinální, endokrinní, plicní, neurologické, cerebrální nebo psychiatrické onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může představovat riziko pro pacienta.
13. Neschopnost spolknout kapsle nebo tablety nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva.
14. Chronické nebo současné infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu, jako je, ale bez omezení, chronická renální infekce, chronická infekce hrudníku s bronchiektáziemi, tuberkulóza.
15. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo idiopatická trombocytopenická purpura.
16. Postižení centrálního nervového systému s CLL.
17. Subjekty, které mají v současnosti aktivní jaterní nebo žlučové onemocnění (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).
18. Léčba jakoukoli známou léčivou látkou, která není uvedena na trh, nebo experimentální terapie během 5 terminálních poločasů nebo 4 týdnů před zařazením do studie, podle toho, co je delší, nebo v současné době se účastní jakékoli jiné intervenční klinické studie.
19. Předchozí léčba monoklonální protilátkou anti-CD20 nebo alemtuzumabem během 3 měsíců před zahájením léčby.

20. Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění za posledních 6 měsíců nebo probíhající příhoda s aktivními příznaky nebo následky.

    • Pokud je HBV DNA negativní, může být subjekt zařazen, ale musí podstoupit alespoň každé 2 měsíce HBV DNA PCR testování od začátku léčby během léčebného cyklu. Profylaktická antivirová terapie může být zahájena podle uvážení zkoušejícího.