Eficácia da Radioterapia Consolidativa de Áreas Envolvidas para Pacientes com Linfoma Folicular de Estágio Limitado

O linfoma folicular (LF) é a segunda histologia mais comum do linfoma não-Hodgkin e sua incidência aumentou significativamente nas últimas três décadas. FL, grau 1 ou 2 foi reconhecido como tendo uma história natural indolente com boas taxas de sobrevivência a longo prazo, apesar de um alto risco de recorrência. Aproximadamente 25% dos pacientes apresentam doença em estágio I ou II (estágio limitado FL) no momento do diagnóstico, e sua taxa de sobrevida global (OS) em 10 anos varia de 52% a 79%. As opções de tratamento incluem radioterapia (RT) isolada, imunoterapia ± quimioterapia, imunoterapia ± quimioterapia + RT e até mesmo observação para pacientes selecionados. Não houve diferenças no sistema operacional.

A RT é uma opção importante para pacientes com FL em estágio limitado. Apesar das evidências e da recomendação dessas diretrizes internacionais de que a RT primária tem sido considerada a abordagem de tratamento preferencial, a RT sozinha permanece preocupantemente subutilizada no tratamento da LF em estágio limitado. O resultado positivo de que a RT imediata foi associada à melhora da sobrevida específica da doença e geral (OS) em pacientes com linfoma folicular estágio I e II foi demonstrado nos dados do SEER. A OS e a sobrevida livre de doença (DFS) em 15 anos para FL em estágio limitado tratados com RT variam de 40% a 66% e 40% a 49%, respectivamente. No entanto, algumas controvérsias consideram que a literatura que descreve os resultados do linfoma folicular em estágio inicial tratado apenas com RT consiste em grande parte de relatos retrospectivos de pacientes selecionados de instituições únicas tratados em uma era anterior à quimioterapia moderna e aos procedimentos de estadiamento. Para pacientes submetidos a estadiamento rigoroso com estágio I FL, os resultados do The National LymphoCare Study mostram que a sobrevida livre de progressão (PFS) foi significativamente melhorada com quimioterapia R ou terapia sistêmica + RT em comparação com pacientes que receberam apenas RT. O OS não apresenta diferenças entre as diversas abordagens de tratamento nesses pacientes. Este resultado também é aprovado por vários dados recentes, tanto de estudo prospectivo quanto de análise retrospectiva. Assim, questiona-se se a RT isoladamente, que era o padrão histórico, ainda é a melhor escolha para pacientes com LF em estágio limitado. Na terapia de modalidade combinada (CMT) de FL em estágio limitado, RT de consolidação combinada com breve CHOP moderno ou quimioterapia semelhante a CHOP pode melhorar o resultado de DFS, embora o OS não tenha melhorado. Ao mesmo tempo, um estudo definitivo de dose de radiação em linfoma indolente da British National Lymphoma Investigation mostra que a liberdade de 5 anos de progressão local e OS não tem diferença entre uma dose de radiação de 24 Gy ou uma dose de 40 a 45 Gy , respectivamente. Portanto, a abordagem recomendada para pacientes com FL em estágio limitado pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) é RT de consolidação de 24Gy~30Gy após terapia sistêmica eficaz. A principal controvérsia se concentra no momento da RT, na combinação entre quimioterapia e RT e na redução contínua do tamanho do campo de radiação.

FL é geralmente considerada uma doença incurável e tem resultados de longo prazo de PFS e OS. As complicações a longo prazo relacionadas à RT entre pacientes com FL em estágio inicial devem ser enfocadas, pois enfatiza o linfoma de Hodgkin (LH). Em um estudo britânico com 2.456 pacientes com LNH, o risco relativo (RR) de todas as malignidades foi de 1,3 por 10.000 pessoas-ano. Os eventos tardios não neoplásicos mais comuns foram doença cardíaca e infertilidade. Em um estudo conduzido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC), todos os eventos tardios não neoplásicos foram observados em 46% de 757 pacientes em um acompanhamento médio de 9,4 anos após o tratamento do LNH.

Não há consenso universal para um tamanho de campo RT ''padrão'' no tratamento de FL de estágio limitado. O principal objetivo de reduzir o tamanho do campo RT é diminuir as taxas de toxicidade induzida por radiação e segunda malignidade induzida por radiação em sobreviventes de longo prazo sem comprometer o controle da doença. Alguns estudos anteriores mostram que RT de campo envolvido (IFRT), RT regional envolvida (IRRT) e RT de campo estendido (EFRT) têm resultados de sobrevida semelhantes. Mesmo o tamanho do campo de radioterapia está envolvido no nó RT (INRT). Os resultados retrospectivos de Campbell et al mostram que o PFS não apresentou diferença significativa para pacientes que receberam IRRT em comparação com pacientes que receberam INRT. Comparado com o grupo IRRT, o tamanho menor do campo RT no grupo INRT não resultou em um risco aumentado de falha distante sem campo interno ou recorrência regional (38% vs 32%, respectivamente). No entanto, o OS foi inferior no grupo INRT em 10 anos (71% vs 59%). A razão subjacente pode estar relacionada à ausência de terapia sistêmica eficaz. Além disso, não há a definição de CTV de RT na pesquisa de Campbell et al. O volume alvo de planejamento (PTV) de INRT na pesquisa também foi adicionado apenas com movimento fisiológico e variação de configuração de interfração do volume alvo bruto (GTV) que abrangeu os locais de doença conhecida.

É necessário desenhar um estudo prospectivo com terapia sistêmica efetiva e determinados volumes-alvo para avaliar a eficácia e os eventos adversos da RT com tamanho de campo de RT menor. A radioterapia do local envolvido (ISRT), baseada em um campo envolvido modificado, visa reduzir o volume de radiação tratado e a probabilidade de efeitos tardios. Seus alvos de radiação incluem um volume tumoral bruto (GTV), um volume alvo clínico (CTV) e um volume alvo de planejamento (PTV), que foram definidos na Comissão Internacional de Unidades de Radiação e Relatório de Medições (ICRU) 50. Isso se baseia na definição do local da doença macroscópica antes da quimioterapia, o GTV e no uso de um volume baseado em TC com uma expansão para formar um CTV na direção crânio-caudal.

Em comparação com o IFRT, a taxa de resposta e as toxicidades relacionadas à radioterapia no local envolvido (ISRT) foram avaliadas para pacientes CR e PR com FL em estágio limitado após tratamento sistêmico eficaz. O CTV do ISRT é definido como a região que inclui o volume pré-quimioterapia da doença com margem de 1,5 cm expandida craniocaudalmente na direção da potencial disseminação linfática. O CTV não deve se estender para o ar no plano transversal e deve ser limitado na região do linfonodo envolvida definida pelo Grupo B de Câncer e Leucemia (CALGB). O PTV é então estendido do CTV adicionando a margem necessária para erro de configuração e movimento do órgão.