Fase I WART de baixa dose em combinação com paclitaxel semanal para câncer de ovário resistente à platina

Critério de inclusão:

• É capaz de entender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo.
• Idade ≥ 21 anos.
• Carcinomas ovarianos epiteliais documentados e confirmados histologicamente, carcinomas peritoneais primários ou carcinomas das trompas de Falópio.
• Os pacientes devem ter doença resistente à platina (definida como progressão dentro de <6 meses após a conclusão de um mínimo de 4 ciclos de terapia com platina. A data deve ser calculada a partir da última dose administrada da terapia de platina).
• Os pacientes devem ter evidências de doença intra-abdominal mensurável no momento da triagem.
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 e avaliável de acordo com os critérios GCIG CA-125 e necessitar de tratamento com quimioterapia dentro de 14 dias após a triagem. As lesões-alvo não devem ser selecionadas em campos previamente irradiados, a menos que haja evidência clara de progressão
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Status de desempenho 0 a 2.
• Expectativa de vida de ≥12 semanas com tratamento padrão.

• Tem função de órgão adequada na linha de base, incluindo o seguinte (observando que testes repetidos na linha de base não devem ser realizados, a menos que haja razões suficientes para presumir que o paciente atenderia aos critérios de inclusão com um novo teste):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L
  2. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L (sem transfusões nos 21 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1)
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL
  4. Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial dentro de ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN)
  5. Razão normalizada internacional ≤1,5 ​​× LSN
  6. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
  7. Transaminases (aspartato aminotransferase e/ou alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN (<5 × LSN se metástases hepáticas)
• Tem um teste de gravidez de soro negativo 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo mais um teste de gravidez de urina negativo no Dia 1, Ciclo 1 antes do tratamento (aplica-se apenas a mulheres com potencial para engravidar).

Critério de exclusão:

1. Critérios Gerais

   • É uma paciente do sexo feminino com potencial para engravidar, definida como uma mulher fisiologicamente capaz de engravidar (incluindo uma mulher cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impede relações sexuais com um parceiro masculino e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios), a menos que estejam usando um método altamente eficaz para controle de natalidade durante o estudo e por 12 semanas após o término do tratamento. Métodos altamente eficazes para controle de natalidade incluem o seguinte:

     1. Abstinência total: Este é um método aceitável quando for consistente com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.
     2. Esterilização feminina: A paciente teve uma ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de tomar o medicamento do estudo. No caso de uma ooforectomia isolada, o estado reprodutivo da paciente deve ter sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento.

     3. Esterilização do parceiro masculino: O paciente tem a documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado.

        (Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.)

        Esses pacientes também devem concordar com o seguinte:

        Uso de uma combinação dos seguintes (1+2):

        1. Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino
        2. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma, gel, filme ou creme espermicida ou supositório vaginal Contracepção confiável mantida durante todo o estudo e por 12 semanas após a descontinuação do medicamento em estudo

     4. Mulheres consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar: A definição aplica-se a mulheres que tiveram 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou 6 meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante >40 mIU/mL (somente para US: e estradiol <20 pg/mL) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia ) pelo menos 6 semanas antes do início do tratamento.

        No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da paciente for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.

   • É uma mulher grávida ou lactante (lactante), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana positivo (>5 mIU/mL). Teste de gravidez sérico a ser avaliado dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, ou dentro de 14 dias (com um teste confirmatório de gravidez na urina dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo).
   • Não quer ou não pode cumprir o protocolo.

2. Relacionado ao câncer

   • Câncer de ovário não epitelial (neoplasias ovarianas de células germinativas e estromais)
   • Tumores ovarianos com baixo potencial maligno (i.e. tumores limítrofes).
   • História de outra malignidade clinicamente ativa dentro de 5 anos da inscrição, exceto para tumores com risco insignificante de metástase ou morte, como carcinoma basocelular adequadamente controlado ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
   • Tem metástase no sistema nervoso central, a menos que previamente tratada com cirurgia, radiação de todo o cérebro ou radiocirurgia estereotáxica e doença estável por pelo menos 8 semanas sem uso de esteroides por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose semanal de paclitaxel.
   • Obstrução intestinal sintomática que requer intervenção cirúrgica ou repouso intestinal.

3. Tratamento anterior, atual ou planejado:

   • Tratamento prévio com 3 ou mais regimes antineoplásicos.
   • Usou outros medicamentos em investigação dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   • Recebeu radioterapia prévia dentro de 4 semanas, ou radiação de campo limitado dentro de 2 semanas, antes de iniciar o medicamento do estudo, ou os efeitos colaterais de tal terapia não foram resolvidos para ≤ Grau 1.
   • Teve um grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas desde o início do medicamento do estudo. O paciente não se recuperou totalmente de todas as complicações relacionadas à cirurgia para ≤ Grau 1

4. Condições ou procedimentos anteriores ou concomitantes:

   • Histórico ou evidência no exame físico/neurológico de doença do SNC não relacionada ao câncer, a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão (por exemplo, convulsões descontroladas).
   • Neuropatia periférica pré-existente ≥ grau CTC.
   • Infecção ativa grave que requer antibióticos intravenosos e/ou hospitalização no início do estudo.
   • Hipersensibilidade conhecida de grau 3 ou ≥ a qualquer um dos medicamentos ou excipientes do estudo.
   • Evidência de quaisquer outras condições médicas (como doença psiquiátrica, etc.), exame físico ou achados laboratoriais que possam interferir no tratamento planejado, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
   • Tem história de doença pulmonar intersticial, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática ou pneumonite de hipersensibilidade pulmonar.
   • Tem condições médicas graves ou instáveis, como insuficiência cardíaca, doença isquêmica do coração, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, condição psiquiátrica, arritmia cardíaca contínua que requer medicação (≥Grau 2, de acordo com o National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Versão 4.03), ou qualquer outra doença médica concomitante significativa ou instável que, na opinião do investigador, impediria a terapia de protocolo.
   • Tem um histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana ou outras infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas. Pacientes positivos para hepatite B ou C em tratamento antiviral são elegíveis para o estudo