Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do ASP4345 em pacientes com esquizofrenia

Critério de inclusão:

• O paciente tem um diagnóstico de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª edição.
• Um paciente é considerado operacionalmente estável se o paciente tiver uma pontuação de sintomas positivos de baixa a moderada e pontuação de sintomas negativos moderados na Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS): classificação não superior a moderada em mais de 2 itens da PANSS P1, P2, P3, P5, P6 (seção de sintomas positivos); Classificação de gravidade não mais do que moderada para os itens negativos, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7 (seção de sintomas negativos); pontuação total do PANSS não superior a 80.
• O paciente deve estar em terapia antipsicótica de manutenção em andamento diferente da clozapina (oral ou de depósito), em um regime de tratamento medicamentoso estável (≤ 25% na dose) (formulações orais ou de depósito aprovadas de risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona ou lurasidona) por ≥ 2 meses para formulações orais ou ≥ 3 meses para formulações de depósito antes da triagem, incluindo medicamentos psicotrópicos concomitantes, como trazodona e zolpidem para dormir.
• O paciente tem uma faixa de índice de massa corporal (IMC) de 18,5 a 40,0 kg/m2, inclusive, e pesa pelo menos 50 kg na triagem.

• A paciente do sexo feminino deve ter potencial para não engravidar:

  • Pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano sem menstruação) antes da triagem, ou
  • Cirurgicamente estéril documentado (pelo menos 1 mês antes da triagem definida como histerectomia, salpingectomia bilateral e/ou ooforectomia bilateral)
• A paciente do sexo feminino não deve doar óvulos a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo.

• O paciente do sexo masculino e sua esposa/parceira com potencial para engravidar devem usar 2 formas de controle de natalidade altamente eficazes† (1 das quais deve ser um método de barreira‡) começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 90 dias após o administração final do medicamento do estudo.

  †Formas altamente eficazes de controle de natalidade incluem:

  • Uso consistente e correto da contracepção oral estabelecida
  • Métodos hormonais injetados ou implantados de contracepção
  • Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino estabelecido
  • Laqueadura tubária bilateral

  • A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como a abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo e de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente.

    ‡Os métodos de controle de natalidade de barreira incluem:

  • Preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida
  • Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida
• O paciente do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O paciente concorda em não participar de outro estudo intervencionista enquanto estiver participando do presente estudo, definido como assinatura do termo de consentimento informado até o final da visita do estudo (ESV).
• O paciente tem uma triagem de drogas de urina negativa para drogas de abuso na triagem e no check-in.

Critério de exclusão:

• Paciente do sexo feminino que esteve grávida nos 6 meses anteriores à avaliação de triagem ou amamentando nos 3 meses anteriores à triagem.
• O paciente tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao ASP4345 ou a qualquer componente da formulação utilizada.
• O paciente teve exposição anterior com ASP4345.
• O paciente tem histórico de tentativa de suicídio ou comportamento suicida nos 2 anos anteriores à triagem. Qualquer ideação suicida que satisfaça os critérios de nível 4 ou 5 usando C-SSRS nos últimos 3 meses ou que esteja em risco significativo de cometer suicídio na triagem ou na admissão na unidade clínica (dia 2) será excluída.
• O paciente tem qualquer resultado de teste de química hepática clinicamente significativo aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP), gama glutamil transferase, bilirrubina total (TBL) ou um resultado > 1,5 vezes acima do LSN na triagem ou no admissão na unidade clínica (dia 2). Nesse caso, a avaliação pode ser repetida uma vez.
• O paciente tem qualquer história de condições alérgicas consideradas clinicamente significativas.
• O paciente tem qualquer história ou evidência de qualquer doença cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, imunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica (exceto esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo), renal e/ou outra doença grave ou malignidade clinicamente significativa . O paciente tem qualquer condição que o torne inadequado para a participação em estudos clínicos.
• O paciente foi diagnosticado com discinesia tardia moderada ou grave, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior, transtornos de personalidade, síndrome de malignidade neuroléptica ou transtorno de ansiedade.
• O paciente tem/teve doença febril ou infecção sintomática, viral, bacteriana (incluindo infecção respiratória superior) ou fúngica (não cutânea) dentro de 1 semana antes da admissão na unidade clínica (dia 2).
• O paciente apresenta qualquer anormalidade clinicamente significativa na triagem ou na admissão na unidade clínica (dia 2).
• Paciente tem pulso médio < 40 ou > 100 bpm; pressão arterial sistólica (PAS) média > 160 mmHg; pressão arterial diastólica (PAD) média > 90 mmHg (medidas dos sinais vitais em triplicata após o paciente estar em repouso em posição supina por 5 minutos; o pulso será medido automaticamente) na triagem ou na admissão na unidade clínica (dia 2). Se a pressão arterial média exceder os limites acima, 1 triplicata adicional pode ser tomada no dia 2.
• Paciente apresenta QTcF médio > 440 mseg (para pacientes do sexo masculino) e > 460 mseg (para pacientes do sexo feminino) na triagem ou na admissão na unidade clínica (dia 2). Se o QTcF médio exceder os limites acima, 1 ECG triplicado adicional pode ser feito no dia 2.

• O paciente usa qualquer medicamento prescrito ou não prescrito (incluindo vitaminas, remédios naturais e fitoterápicos, por exemplo, valeriana) nas 2 semanas anteriores à administração do medicamento em estudo, exceto para:

  1. Antipsicóticos aprovados (risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona ou lurasidona) ou
  2. Uso intermitente aprovado de trazodona ou zolpidem (pelo menos 12 horas antes da dosagem), ou
  3. Uso aprovado de medicação concomitante para o tratamento de hipertensão, hiperlipidemia ou diabetes mellitus, ou
  4. Uso ocasional de paracetamol (até 2 g/dia).
• O paciente tem histórico de consumo de mais de 14 unidades de bebidas alcoólicas por semana nos 6 meses anteriores à triagem ou tem histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/químicas/substâncias nos últimos 2 anos antes da triagem (Nota: 1 unidade = 12 onças de cerveja, 4 onças de vinho ou 1 onça de destilados/licores fortes) ou o paciente testa positivo para álcool ou drogas de abuso (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína e opiáceos) na triagem ou na admissão na unidade clínica (dia 2). Um paciente com resultado positivo para benzodiazepínicos pode ser incluído neste estudo clínico, se o resultado puder ser explicado pelo uso de medicação concomitante permitida.
• O paciente usou qualquer inibidor forte do CYP3A (por exemplo, mas não limitado a: boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) e /ou tenha consumido toranja, produtos que contenham toranja, laranja de Sevilha ou produtos que contenham laranja de Sevilha nas 72 horas anteriores à admissão na unidade clínica (dia 2).
• O paciente usou inibidores fortes ou moderados do CYP2D6 (por exemplo, mas não limitado a: bupropiona, fluoxetina, paroxetina, quinidina, cinacalcet, duloxetina, terbinafina) nas 72 horas anteriores à admissão na unidade clínica (dia 2).
• O paciente usa regularmente qualquer indutor do metabolismo (por exemplo, mas não limitado a: barbitúricos, rifampicina, erva de São João) no 1 mês anterior à admissão na unidade clínica (dia 2).
• O paciente fez uso de qualquer droga de abuso nos 3 meses anteriores à admissão na unidade clínica (dia 2).
• Paciente teve perda significativa de sangue, doou 1 unidade (450 mL) de sangue ou mais, ou recebeu transfusão de qualquer sangue ou hemoderivados em 60 dias ou doou plasma em 7 dias antes da admissão na unidade clínica (dia 2).
• O paciente tem um teste sorológico positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite A (HAV) (imunoglobulina M [IgM]), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 ou 2 na triagem.
• O paciente participou de qualquer estudo clínico ou foi tratado com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem.
• O paciente é funcionário do Astellas Group ou Contract Research Organization (CRO) envolvido no estudo clínico.
• Paciente que recebeu terapia eletroconvulsiva nos 6 meses anteriores à triagem.
• Paciente tem histórico de convulsões ou de quadro com risco de convulsões; como exceção, uma história de 1 convulsão febril na infância não excluirá um paciente.
• O paciente tem história de traumatismo craniano com sequelas clinicamente significativas.
• O paciente apresentou uma exacerbação aguda de esquizofrenia exigindo hospitalização nos últimos 3 meses.
• O paciente apresentou uma exacerbação aguda da esquizofrenia exigindo aumento da medicação antipsicótica (com referência ao medicamento ou dose) nas últimas 4 semanas.
• O paciente tem perda auditiva, incapaz de detectar tons de 1000 Hz apresentados a 40 dB.
• O paciente tem um penteado que pode interferir na qualidade da gravação do eletroencefalograma (EEG).
• O paciente tem histórico de cirurgia na coluna (com dura-máter intacta) no último ano e/ou histórico de lesão cerebral e/ou da medula espinhal.