一项评估 ASP4345 在精神分裂症患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准：

• 根据《精神疾病诊断和统计手册》第 5 版标准，患者被诊断为精神分裂症或分裂情感障碍。
• 如果患者在阳性和阴性症状量表 (PANSS) 上具有低至中度阳性症状评分和中度阴性症状评分，则认为该患者的操作稳定：在超过 2 个 PANSS 项目 P1、P2、P3、P1、P2、P3、 P5、P6（阳性症状部分）；阴性项N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7（阴性症状部分）不超过中等严重度等级； PANSS 总分不超过 80 分。
• 患者必须接受除氯氮平（口服或长效制剂）以外的持续性抗精神病药物维持治疗，并采用稳定的（剂量变化≤ 25%）药物治疗方案（经批准的口服或长效制剂利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、brexpiprazole、阿立哌唑、帕利哌酮或鲁拉西酮）口服制剂≥ 2 个月或长效制剂≥ 3 个月筛选前，包括伴随的精神药物，如用于睡眠的曲唑酮和唑吡坦。
• 患者的体重指数 (BMI) 范围为 18.5 至 40.0 kg/m2（含），筛选时体重至少为 50 kg。

• 女性患者必须没有生育能力：

  • 筛选前已绝经（定义为至少 1 年没有任何月经），或
  • 记录在案的手术绝育（至少在筛选前 1 个月定义为子宫切除术、双侧输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术）
• 女性患者不得在筛选开始和整个研究期间以及最后一次研究药物给药后的 28 天内捐献卵子。

• 具有生育潜力的男性患者及其女性配偶/伴侣必须在筛选时开始使用 2 种高效避孕方法†（其中一种必须是屏障方法‡），并在整个研究期间和筛选后的 90 天内持续使用最后学习药物管理。

  †高效的节育形式包括：

  • 一致和正确地使用既定的口服避孕药
  • 注射或植入激素避孕方法
  • 建立宫内节育器或宫内节育系统
  • 双侧输卵管结扎术

  • 仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交并遵守患者首选和通常的生活方式时，性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。

    ‡屏障避孕方法包括：

  • 带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套
  • 带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）
• 男性患者不得在筛选开始和整个研究期间以及最后一次研究药物给药后的 90 天内捐献精子。
• 患者同意在参加本研究的同时不参加另一项干预研究，定义为签署知情同意书直至研究访问结束 (ESV)。
• 患者在筛查和登记时的滥用药物尿液药物筛查呈阴性。

排除标准：

• 筛查评估前 6 个月内怀孕或筛查前 3 个月内哺乳的女性患者。
• 患者已知或疑似对 ASP4345 或所用制剂的任何成分过敏。
• 患者之前曾接触过 ASP4345。
• 患者在筛查前 2 年内有自杀未遂或自杀行为史。 在过去 3 个月内通过使用 C-SSRS 达到 4 级或 5 级标准的任何自杀意念，或者在筛选或进入临床单位（第 2 天）时有自杀显着风险的人将被排除在外。
• 患者有任何具有临床意义的肝脏化学测试结果天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (ALP)、γ 谷氨酰转移酶、总胆红素 (TBL) 或筛选时或在 ULN 之上 > 1.5 倍的结果进入临床单位（第 2 天）。 在这种情况下，可以重复评估一次。
• 患者有任何被认为具有临床意义的过敏病史。
• 患者有任何具有临床意义的心血管、胃肠道内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神病（精神分裂症或分裂情感障碍除外）、肾脏和/或其他重大疾病或恶性肿瘤的病史或证据. 患者有任何不适合参加临床研究的情况。
• 患者已被诊断患有中度或重度迟发性运动障碍、双相情感障碍、重度抑郁症、人格障碍、抗精神病药物恶性综合征或焦虑症。
• 患者在入院前 1 周内（第 2 天）患有发热性疾病或有症状的病毒、细菌（包括上呼吸道感染）或真菌（非皮肤）感染。
• 患者在筛选时或进入临床单位时（第 2 天）有任何临床显着异常。
• 患者的平均脉搏 < 40 或 > 100 bpm；平均收缩压 (SBP) > 160 mmHg；平均舒张压 (DBP) > 90 mmHg（患者在仰卧位休息 5 分钟后进行三次生命体征测量；将自动测量脉搏）在筛选时或入院时（第 2 天）。 如果平均血压超过上述限值，可在第 2 天再测量 1 次，一式三份。
• 患者在筛选或进入临床单位（第 2 天）时的平均 QTcF > 440 毫秒（对于男性患者）和 > 460 毫秒（对于女性患者）。 如果平均 QTcF 超过上述限制，则可以在第 2 天再进行三次心电图检查。

• 患者在研究药物给药前 2 周内使用过任何处方药或非处方药（包括维生素、天然药物和草药，例如缬草），但以下情况除外：

  1. 批准的抗精神病药（利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、brexpiprazole、阿立哌唑、帕潘立酮或鲁拉西酮），或
  2. 批准间歇使用曲唑酮或唑吡坦（给药前不少于 12 小时），或
  3. 批准使用伴随药物治疗高血压、高脂血症或糖尿病，或
  4. 偶尔使用对乙酰氨基酚（最多 2 克/天）。
• 患者在筛选前 6 个月内有每周饮用超过 14 单位酒精饮料的历史，或者在筛选前过去 2 年内有酒精中毒或药物/化学品/物质滥用史（注意：1 单位 = 12 盎司啤酒、4 盎司葡萄酒或 1 盎司烈酒/烈性酒）或患者在筛查或进入临床单位时（第2). 如果结果可以通过使用允许的伴随药物来解释，则苯二氮卓类药物呈阳性结果的患者可能会被纳入该临床研究。
• 患者使用过任何强效 CYP3A 抑制剂（例如但不限于：波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、米贝拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉瑞韦、泰利霉素、伏立康唑）和/或在进入临床单位（第 2 天）前 72 小时内食用过葡萄柚、含有葡萄柚的产品、塞维利亚橙或含有塞维利亚橙的产品。
• 患者在入院前 72 小时内（第 2 天）使用过任何强效或中效 CYP2D6 抑制剂（例如但不限于：安非他酮、氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁、西那卡塞、度洛西汀、特比萘芬）。
• 患者在进入临床病房前 1 个月（第 2 天）定期使用任何代谢诱导剂（例如但不限于：巴比妥类药物、利福平、圣约翰草）。
• 患者在进入临床单位（第 2 天）前 3 个月内使用过任何滥用药物。
• 患者有大量失血，捐献了 1 个单位（450 毫升）或更多的血液，或在进入临床单位（第 2 天）前 60 天内接受过任何血液或血液制品的输注，或在 7 天内捐献过血浆。
• 患者的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、甲型肝炎病毒 (HAV) 抗体（免疫球蛋白 M [IgM]）、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体 1 型或 2 型血清学检测呈阳性在放映时。
• 患者在筛选前的 28 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内参加过任何临床研究或接受过任何研究药物治疗。
• 患者是参与临床研究的 Astellas Group 或合同研究组织 (CRO) 的员工。
• 在筛选前 6 个月内接受过电休克治疗的患者。
• 患者有癫痫发作史或有癫痫发作风险的病症；作为例外，儿童时期有 1 次热性惊厥史不能排除患者。
• 患者有头部外伤史，并有临床意义的后遗症。
• 患者在过去 3 个月内经历了需要住院治疗的精神分裂症急性加重。
• 患者在过去 4 周内经历了精神分裂症的急性加重，需要增加抗精神病药物（参考药物或剂量）。
• 患者有听力损失，无法检测到 40 dB 的 1000 Hz 音调。
• 患者的发型会干扰脑电图 (EEG) 记录质量。
• 患者在过去一年中有脊柱手术史（硬脑膜完整）和/或脑部和/或脊髓损伤史。