Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de ASP4345 en pacientes con esquizofrenia

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene un diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición.
• Un paciente se considera operativamente estable si tiene una puntuación de síntomas positivos de baja a moderada y una puntuación de síntomas negativos moderada en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS): No más que una puntuación moderada en más de 2 ítems de la PANSS P1, P2, P3, P5, P6 (sección de síntomas positivos); No más que una calificación de gravedad moderada para los ítems negativos, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7 (sección de síntomas negativos); puntaje total de PANSS no más de 80.
• El paciente debe estar en tratamiento antipsicótico de mantenimiento en curso que no sea clozapina (oral o de depósito), en un régimen de tratamiento con medicamentos estable (≤ 25 % de cambio en la dosis) (formulaciones orales o de depósito aprobadas de risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona o lurasidona) durante ≥ 2 meses para formulaciones orales o ≥ 3 meses para formulaciones de depósito antes de la selección, incluidos medicamentos psicotrópicos concomitantes, como trazodona y zolpidem para dormir.
• El paciente tiene un rango de índice de masa corporal (IMC) de 18,5 a 40,0 kg/m2, inclusive, y pesa al menos 50 kg en el momento de la selección.

• La paciente mujer debe ser en edad fértil:

  • Posmenopáusica (definida como al menos 1 año sin menstruación) antes de la selección, o
  • Esterilidad quirúrgica documentada (al menos 1 mes antes de la detección definida como histerectomía, salpingectomía bilateral y/u ovariectomía bilateral)
• La paciente femenina no debe donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 28 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

• El paciente masculino y su cónyuge/pareja en edad fértil deben estar usando 2 formas de control de la natalidad altamente efectivas† (1 de las cuales debe ser un método de barrera‡) a partir de la selección y continuar durante todo el período de estudio y durante 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.

  †Las formas altamente efectivas de control de la natalidad incluyen:

  • Uso constante y correcto de la anticoncepción oral establecida
  • Métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados
  • Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino establecido
  • Ligadura de trompas bilateral

  • La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio y cumple con el estilo de vida preferido y habitual del paciente.

    ‡Los métodos anticonceptivos de barrera incluyen:

  • Condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida
  • Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida
• El paciente masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El paciente acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio, lo que se define como la firma del formulario de consentimiento informado hasta la visita de finalización del estudio (ESV).
• El paciente tiene un examen de drogas en orina negativo para drogas de abuso en el examen y el registro.

Criterio de exclusión:

• Paciente mujer que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación de detección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
• El paciente tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP4345 o a cualquiera de los componentes de la formulación utilizada.
• El paciente ha tenido una exposición previa con ASP4345.
• El paciente tiene antecedentes de intento de suicidio o comportamiento suicida en los 2 años anteriores a la selección. Se excluirá cualquier ideación suicida que cumpla con los criterios en un nivel de 4 o 5 mediante el uso de C-SSRS en los últimos 3 meses o que tenga un riesgo significativo de cometer suicidio en la selección o en el ingreso a la unidad clínica (día 2).
• El paciente tiene algún resultado clínicamente significativo en la prueba de bioquímica hepática de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (ALP), gamma glutamil transferasa, bilirrubina total (TBL) o un resultado > de 1,5 veces por encima del ULN en la selección o en ingreso a la unidad clínica (día 2). En tal caso, la evaluación puede repetirse una vez.
• El paciente tiene antecedentes de condiciones alérgicas consideradas clínicamente significativas.
• El paciente tiene antecedentes o evidencia de cualquier enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica (distinta de la esquizofrenia o el trastorno esquizoafectivo), renal y/u otra enfermedad importante o malignidad clínicamente significativa. . El paciente tiene alguna condición que hace que el paciente no sea apto para participar en el estudio clínico.
• El paciente ha sido diagnosticado con discinesia tardía moderada o grave, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos de personalidad, síndrome neuroléptico maligno o trastorno de ansiedad.
• El paciente tiene/tuvo una enfermedad febril o una infección sintomática, viral, bacteriana (incluida la infección de las vías respiratorias superiores) o fúngica (no cutánea) en la semana anterior a la admisión a la unidad clínica (día 2).
• El paciente tiene alguna anomalía clínicamente significativa en la selección o en el ingreso a la unidad clínica (día 2).
• El paciente tiene un pulso medio < 40 o > 100 lpm; presión arterial sistólica (PAS) media > 160 mmHg; presión arterial diastólica media (PAD) > 90 mmHg (mediciones de signos vitales tomadas por triplicado después de que el paciente haya estado descansando en posición supina durante 5 minutos; el pulso se medirá automáticamente) en la selección o en el ingreso a la unidad clínica (día 2). Si la presión arterial media supera los límites anteriores, se puede tomar 1 triplicado adicional el día 2.
• El paciente tiene un QTcF medio > 440 mseg (para pacientes masculinos) y > 460 mseg (para pacientes femeninas) en la selección o al ingreso a la unidad clínica (día 2). Si el QTcF medio excede los límites anteriores, se puede tomar 1 ECG por triplicado adicional el día 2.

• El paciente usa cualquier fármaco recetado o no recetado (incluidas vitaminas, remedios naturales y herbales, por ejemplo, valeriana) en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio, excepto:

  1. Antipsicóticos aprobados (risperidona, quetiapina, olanzapina, ziprasidona, brexpiprazol, aripiprazol, paliperidona o lurasidona), o
  2. Uso intermitente aprobado de trazodona o zolpidem (no menos de 12 horas antes de la dosificación), o
  3. Uso aprobado de medicación concomitante para el tratamiento de hipertensión, hiperlipidemia o diabetes mellitus, o
  4. Uso ocasional de paracetamol (hasta 2 g/día).
• El paciente tiene un historial de consumo de más de 14 unidades de bebidas alcohólicas por semana dentro de los 6 meses anteriores a la selección o tiene un historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos/sustancias en los últimos 2 años antes de la selección (Nota: 1 unidad = 12 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor/licor fuerte) o el paciente da positivo en alcohol o drogas de abuso (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opiáceos) en la selección o en el ingreso a la unidad clínica (día 2). Un paciente con un resultado positivo para benzodiazepinas puede ser incluido en este estudio clínico, si el resultado puede explicarse por el uso de medicación concomitante permitida.
• El paciente ha usado algún inhibidor potente de CYP3A (p. ej., entre otros: boceprevir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol) y /o ha consumido toronja, productos que contengan toronja, naranja de Sevilla o productos que contengan naranja de Sevilla dentro de las 72 horas previas al ingreso en la unidad clínica (día 2).
• El paciente ha usado inhibidores potentes o moderados de CYP2D6 (p. ej., pero no limitado a: bupropión, fluoxetina, paroxetina, quinidina, cinacalcet, duloxetina, terbinafina) dentro de las 72 horas previas a la admisión a la unidad clínica (día 2).
• El paciente usa regularmente cualquier inductor del metabolismo (por ejemplo, pero no limitado a: barbitúricos, rifampicina, hierba de San Juan) en el mes anterior a la admisión a la unidad clínica (día 2).
• El paciente ha consumido alguna droga de abuso dentro de los 3 meses anteriores a la admisión a la unidad clínica (día 2).
• El paciente ha tenido una pérdida significativa de sangre, ha donado 1 unidad (450 ml) de sangre o más, o ha recibido una transfusión de sangre o productos sanguíneos en los 60 días o ha donado plasma en los 7 días anteriores a la admisión a la unidad clínica (día 2).
• El paciente tiene una prueba serológica positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (HAV) (inmunoglobulina M [IgM]), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV) o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 o 2 en la proyección.
• El paciente ha participado en algún estudio clínico o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la selección.
• El paciente es un empleado del Grupo Astellas o de la Organización de investigación por contrato (CRO) que participa en el estudio clínico.
• Paciente que haya recibido terapia electroconvulsiva en los 6 meses anteriores a la selección.
• El paciente tiene antecedentes de convulsiones o de una afección con riesgo de convulsiones; como excepción, un antecedente de 1 convulsión febril en la infancia no excluirá a un paciente.
• El paciente tiene antecedentes de traumatismo craneoencefálico con secuelas clínicamente significativas.
• El paciente experimentó una exacerbación aguda de la esquizofrenia que requirió hospitalización en los últimos 3 meses.
• El paciente experimentó una exacerbación aguda de la esquizofrenia que requirió un aumento de la medicación antipsicótica (con referencia al fármaco o la dosis) en las últimas 4 semanas.
• El paciente tiene pérdida auditiva, no puede detectar tonos de 1000 Hz presentados a 40 dB.
• El paciente tiene un peinado que podría interferir con la calidad de registro del electroencefalograma (EEG).
• El paciente tiene antecedentes de cirugía de columna (con duramadre intacta) en el último año y/o antecedentes de lesión cerebral y/o de la médula espinal.