Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'ASP4345 chez les patients atteints de schizophrénie

Critère d'intégration:

• Le patient a un diagnostic de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition.
• Un patient est considéré comme stable sur le plan opérationnel s'il présente un score de symptômes positifs faible à modéré et un score de symptômes négatifs modérés sur l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) : pas plus qu'une note modérée sur plus de 2 éléments PANSS P1, P2, P3, P5, P6 (section des symptômes positifs) ; Pas plus qu'une cote de gravité modérée pour les éléments négatifs, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7 (section des symptômes négatifs) ; score PANSS total inférieur à 80.
• Le patient doit suivre un traitement antipsychotique d'entretien continu autre que la clozapine (orale ou à effet retard), suivre un régime de traitement médicamenteux stable (changement de dose ≤ 25 %) (formulations orales ou à effet retard approuvées de rispéridone, quétiapine, olanzapine, ziprasidone, brexpiprazole, aripiprazole, palipéridone ou lurasidone) pendant ≥ 2 mois pour les formulations orales ou ≥ 3 mois pour les formulations retard avant le dépistage, y compris les médicaments psychotropes concomitants, tels que la trazodone et le zolpidem pour le sommeil.
• Le patient a un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 40,0 kg/m2, inclus, et pèse au moins 50 kg au moment du dépistage.

• La patiente doit être en âge de procréer :

  • Postménopause (définie comme au moins 1 an sans règles) avant le dépistage, ou
  • Stérilité chirurgicale documentée (au moins 1 mois avant le dépistage défini comme une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale et/ou une ovariectomie bilatérale)
• La patiente ne doit pas donner d'ovules à partir de la sélection et tout au long de la période d'étude, et pendant 28 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.

• Le patient masculin et son épouse/partenaire en âge de procréer doivent utiliser 2 formes de contraception hautement efficaces† (dont 1 doit être une méthode de barrière‡) à partir du dépistage et continuer tout au long de la période d'étude et pendant 90 jours après la l'administration finale du médicament de l'étude.

  †Les formes très efficaces de contraception comprennent :

  • Utilisation cohérente et correcte de la contraception orale établie
  • Méthodes de contraception hormonales injectées ou implantées
  • Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin établi
  • Ligature bilatérale des trompes

  • L'abstinence sexuelle n'est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude et est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient.

    ‡Les méthodes barrières de contraception comprennent :

  • Préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide
  • Capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide
• Le patient de sexe masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 90 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le patient accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant sa participation à la présente étude, définie comme la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la fin de la visite d'étude (ESV).
• Le patient a un test de dépistage de drogue dans l'urine négatif pour les drogues d'abus lors du dépistage et de l'enregistrement.

Critère d'exclusion:

• Patiente qui a été enceinte dans les 6 mois précédant l'évaluation de dépistage ou qui a allaité dans les 3 mois précédant le dépistage.
• Le patient présente une hypersensibilité connue ou suspectée à l'ASP4345 ou à l'un des composants de la formulation utilisée.
• Le patient a déjà été exposé à l'ASP4345.
• Le patient a des antécédents de tentative de suicide ou de comportement suicidaire dans les 2 ans précédant le dépistage. Toute idée suicidaire qui répond aux critères de niveau 4 ou 5 en utilisant le C-SSRS au cours des 3 derniers mois ou qui présente un risque important de se suicider lors du dépistage ou à l'admission à l'unité clinique (jour 2) sera exclue.
• Le patient a un résultat de test chimique hépatique cliniquement significatif pour l'aspartate aminotransférase (AST), l'alanine aminotransférase (ALT), la phosphatase alcaline (ALP), la gamma glutamyl transférase, la bilirubine totale (TBL) ou un résultat > 1,5 fois supérieur à la LSN lors du dépistage ou à admission à l'unité clinique (jour 2). Dans ce cas, l'évaluation peut être répétée une fois.
• Le patient a des antécédents d'affections allergiques jugées cliniquement significatives.
• Le patient a des antécédents ou des preuves d'une maladie cardiovasculaire, gastro-intestinale, endocrinologique, hématologique, hépatique, immunologique, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, dermatologique, psychiatrique (autre que la schizophrénie ou un trouble schizo-affectif), rénale et/ou d'une autre maladie ou malignité majeure . Le patient a une condition qui le rend inapte à participer à une étude clinique.
• Le patient a été diagnostiqué avec une dyskinésie tardive modérée ou sévère, un trouble bipolaire, un trouble dépressif majeur, des troubles de la personnalité, un syndrome de malignité des neuroleptiques ou un trouble anxieux.
• Le patient a/a eu une maladie fébrile ou une infection symptomatique, virale, bactérienne (y compris une infection des voies respiratoires supérieures) ou fongique (non cutanée) dans la semaine précédant son admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient présente une anomalie cliniquement significative au dépistage ou à l'admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient a un pouls moyen < 40 ou > 100 bpm ; pression artérielle systolique moyenne (PAS) > 160 mmHg ; pression artérielle diastolique moyenne (PAD) > 90 mmHg (mesures des signes vitaux prises en trois exemplaires après que le patient se soit reposé en décubitus dorsal pendant 5 minutes ; le pouls sera mesuré automatiquement) lors du dépistage ou à l'admission à l'unité clinique (jour 2). Si la pression artérielle moyenne dépasse les limites ci-dessus, 1 triplicat supplémentaire peut être pris le jour 2.
• Le patient a un QTcF moyen > 440 msec (pour les hommes) et > 460 msec (pour les femmes) lors du dépistage ou à l'admission à l'unité clinique (jour 2). Si le QTcF moyen dépasse les limites ci-dessus, 1 triple ECG supplémentaire peut être effectué le jour 2.

• Le patient utilise des médicaments prescrits ou non prescrits (y compris des vitamines, des remèdes naturels et à base de plantes, par exemple, la valériane) dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude, à l'exception :

  1. Antipsychotiques approuvés (rispéridone, quétiapine, olanzapine, ziprasidone, brexpiprazole, aripiprazole, palipéridone ou lurasidone), ou
  2. Utilisation intermittente approuvée de trazodone ou de zolpidem (pas moins de 12 heures avant l'administration), ou
  3. Utilisation approuvée de médicaments concomitants pour le traitement de l'hypertension, de l'hyperlipidémie ou du diabète sucré, ou
  4. Utilisation occasionnelle d'acétaminophène (jusqu'à 2 g/jour).
• Le patient a des antécédents de consommation de plus de 14 unités de boissons alcoolisées par semaine dans les 6 mois précédant le dépistage ou a des antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues/produits chimiques/substances au cours des 2 dernières années précédant le dépistage (Remarque : 1 unité = 12 onces de bière, 4 onces de vin ou 1 once de spiritueux/d'alcool fort) ou le patient est testé positif à l'alcool ou aux drogues (amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cannabinoïdes, cocaïne et opiacés) lors du dépistage ou à l'admission à l'unité clinique (jour 2). Un patient avec un résultat positif pour les benzodiazépines peut être inclus dans cette étude clinique, si le résultat peut être expliqué par l'utilisation de médicaments concomitants autorisés.
• Le patient a utilisé des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple, mais sans s'y limiter : bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole) et /ou a consommé du pamplemousse, des produits contenant du pamplemousse, de l'orange de Séville ou des produits contenant de l'orange de Séville dans les 72 heures précédant l'admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient a utilisé des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2D6 (par exemple, mais sans s'y limiter : bupropion, fluoxétine, paroxétine, quinidine, cinacalcet, duloxétine, terbinafine) dans les 72 heures précédant l'admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient utilise régulièrement tout inducteur du métabolisme (par exemple, mais sans s'y limiter : les barbituriques, la rifampicine, le millepertuis) dans le mois précédant l'admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient a consommé des drogues abusives dans les 3 mois précédant son admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient a eu une perte de sang importante, a donné 1 unité (450 ml) de sang ou plus, ou a reçu une transfusion de sang ou de produits sanguins dans les 60 jours ou a donné du plasma dans les 7 jours précédant son admission à l'unité clinique (jour 2).
• Le patient a un test sérologique positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), les anticorps du virus de l'hépatite A (VHA) (immunoglobuline M [IgM]), les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ou les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 ou 2 à la projection.
• Le patient a participé à une étude clinique ou a été traité avec des médicaments expérimentaux dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le dépistage.
• Le patient est un employé du groupe Astellas ou de l'organisme de recherche sous contrat (CRO) impliqué dans l'étude clinique.
• Patient ayant subi une thérapie électroconvulsive dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Le patient a des antécédents de convulsions ou d'une affection à risque de convulsions ; à titre exceptionnel, un antécédent d'une convulsion fébrile dans l'enfance n'exclura pas un patient.
• Le patient a des antécédents de traumatisme crânien avec des séquelles cliniquement significatives.
• Le patient a présenté une exacerbation aiguë de la schizophrénie nécessitant une hospitalisation au cours des 3 derniers mois.
• Le patient a présenté une exacerbation aiguë de la schizophrénie nécessitant une augmentation des médicaments antipsychotiques (en référence au médicament ou à la dose) au cours des 4 dernières semaines.
• Le patient a une perte auditive, est incapable de détecter les tonalités de 1 000 Hz présentées à 40 dB.
• Le patient a une coiffure qui interférerait avec la qualité d'enregistrement de l'électroencéphalogramme (EEG).
• Le patient a des antécédents de chirurgie de la colonne vertébrale (avec une dure-mère intacte) au cours de la dernière année et/ou des antécédents de lésion cérébrale et/ou médullaire.