Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'ASP4345 nei pazienti con schizofrenia

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha una diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione.
• Un paziente è considerato operativamente stabile se presenta un punteggio di sintomi positivi da basso a moderato e un punteggio di sintomi negativi moderato sulla scala della sindrome positiva e negativa (PANSS): non più di un punteggio moderato su più di 2 elementi PANSS P1, P2, P3, P5, P6 (sezione sintomi positivi); Grado di gravità non superiore a moderato per gli elementi negativi, N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7 (sezione dei sintomi negativi); punteggio PANSS totale non superiore a 80.
• Il paziente deve essere in terapia antipsicotica di mantenimento in corso diversa dalla clozapina (orale o depot), in un regime di trattamento farmacologico stabile (≤ 25% di variazione della dose) (formulazioni approvate orali o depot di risperidone, quetiapina, olanzapina, ziprasidone, brexpiprazolo, aripiprazolo, paliperidone o lurasidone) per ≥ 2 mesi per le formulazioni orali o ≥ 3 mesi per le formulazioni depot prima dello screening, compresi farmaci psicotropi concomitanti, come trazodone e zolpidem per il sonno.
• Il paziente ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 40,0 kg/m2 inclusi e pesa almeno 50 kg allo screening.

• La paziente deve essere potenzialmente non fertile:

  • Postmenopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima dello screening, o
  • Sterilità chirurgica documentata (almeno 1 mese prima dello screening definito come isterectomia, salpingectomia bilaterale e/o ovariectomia bilaterale)
• La paziente non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

• Il paziente di sesso maschile e la sua coniuge/partner in età fertile devono utilizzare 2 forme di controllo delle nascite altamente efficace† (1 delle quali deve essere un metodo di barriera‡) a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

  † Le forme altamente efficaci di controllo delle nascite includono:

  • Uso coerente e corretto della contraccezione orale consolidata
  • Metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati
  • Dispositivo intrauterino stabilito o sistema intrauterino
  • Legatura tubarica bilaterale

  • L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definito come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio e conforme allo stile di vita preferito e abituale del paziente.

    ‡I metodi di controllo delle nascite di barriera includono:

  • Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida
  • Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida
• Il paziente di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il paziente accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante la partecipazione al presente studio, definito come firma del modulo di consenso informato fino alla fine della visita di studio (ESV).
• Il paziente ha uno screening antidroga sulle urine negativo per droghe d'abuso allo screening e al check-in.

Criteri di esclusione:

• Paziente di sesso femminile che è stata incinta entro 6 mesi prima della valutazione dello screening o allattamento al seno entro 3 mesi prima dello screening.
• Il paziente ha un'ipersensibilità nota o sospetta all'ASP4345 o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata.
• Il paziente ha avuto una precedente esposizione con ASP4345.
• - Il paziente ha una storia di tentativo di suicidio o comportamento suicida entro 2 anni prima dello screening. Qualsiasi ideazione suicidaria che soddisfi i criteri a un livello di 4 o 5 utilizzando C-SSRS negli ultimi 3 mesi o chi è a rischio significativo di suicidarsi allo screening o all'ammissione all'unità clinica (giorno 2) sarà escluso.
• Il paziente presenta un risultato clinicamente significativo del test chimico del fegato aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP), gamma glutamil transferasi, bilirubina totale (TBL) o un risultato > di 1,5 volte superiore all'ULN allo screening o al ricovero in unità clinica (2° giorno). In tal caso, la valutazione può essere ripetuta una volta.
• - Il paziente ha una storia di condizioni allergiche ritenute clinicamente significative.
• - Il paziente ha una storia o evidenza di qualsiasi malattia cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologica, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica (diversa dalla schizofrenia o disturbo schizoaffettivo) clinicamente significativa e/o altra grave malattia o tumore maligno . Il paziente presenta qualsiasi condizione che lo renda inadatto alla partecipazione allo studio clinico.
• Al paziente è stata diagnosticata discinesia tardiva moderata o grave, disturbo bipolare, disturbo depressivo maggiore, disturbi della personalità, sindrome da neoplasia neurolettica o disturbo d'ansia.
• - Il paziente ha/ha avuto una malattia febbrile o un'infezione sintomatica, virale, batterica (inclusa infezione delle vie respiratorie superiori) o fungina (non cutanea) entro 1 settimana prima dell'ammissione all'unità clinica (giorno 2).
• - Il paziente presenta anomalie clinicamente significative allo screening o all'ammissione all'unità clinica (giorno 2).
• Il paziente ha un polso medio < 40 o > 100 bpm; pressione arteriosa sistolica media (SBP) > 160 mmHg; pressione arteriosa diastolica media (DBP) > 90 mmHg (misurazioni dei segni vitali effettuate in triplicato dopo che il paziente è rimasto a riposo in posizione supina per 5 minuti; il polso verrà misurato automaticamente) allo screening o all'ammissione all'unità clinica (giorno 2). Se la pressione arteriosa media supera i limiti di cui sopra, è possibile assumere 1 triplicato aggiuntivo il giorno 2.
• Il paziente ha un QTcF medio > 440 msec (per i pazienti di sesso maschile) e > 460 msec (per le pazienti di sesso femminile) allo screening o al momento del ricovero in unità clinica (giorno 2). Se il QTcF medio supera i limiti di cui sopra, il secondo giorno può essere eseguito 1 ulteriore ECG triplicato.

• Il paziente utilizza qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto (comprese vitamine, rimedi naturali e a base di erbe, ad es. valeriana) nelle 2 settimane precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione di:

  1. Antipsicotici approvati (risperidone, quetiapina, olanzapina, ziprasidone, brexpiprazolo, aripiprazolo, paliperidone o lurasidone) o
  2. Uso intermittente approvato di trazodone o zolpidem (non meno di 12 ore prima della somministrazione), o
  3. Uso approvato di farmaci concomitanti per il trattamento di ipertensione, iperlipidemia o diabete mellito, o
  4. Uso occasionale di paracetamolo (fino a 2 g/die).
• Il paziente ha una storia di consumo di più di 14 unità di bevande alcoliche a settimana nei 6 mesi precedenti lo screening o ha una storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche/sostanze negli ultimi 2 anni prima dello screening (Nota: 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino o 1 oncia di alcolici/superalcolici) o il paziente risulti positivo per alcol o droghe d'abuso (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e oppiacei) allo screening o al ricovero in unità clinica (giorno 2). Un paziente con un risultato positivo per le benzodiazepine può essere incluso in questo studio clinico, se il risultato può essere spiegato dall'uso di farmaci concomitanti consentiti.
• Il paziente ha utilizzato qualsiasi forte inibitore del CYP3A (ad es., ma non limitato a: boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, iconavorzolo) e /o ha consumato pompelmo, prodotti contenenti pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia entro 72 ore prima del ricovero presso l'unità clinica (giorno 2).
• - Il paziente ha utilizzato inibitori forti o moderati del CYP2D6 (ad es., ma non limitati a: bupropione, fluoxetina, paroxetina, chinidina, cinacalcet, duloxetina, terbinafina) nelle 72 ore precedenti l'ammissione all'unità clinica (giorno 2).
• Il paziente utilizza regolarmente qualsiasi induttore del metabolismo (ad esempio, ma non limitato a: barbiturici, rifampicina, erba di San Giovanni) nel mese 1 prima del ricovero in unità clinica (giorno 2).
• Il paziente ha utilizzato droghe d'abuso entro 3 mesi prima dell'ammissione all'unità clinica (giorno 2).
• Il paziente ha avuto una significativa perdita di sangue, ha donato 1 unità (450 ml) di sangue o più, o ha ricevuto una trasfusione di sangue o emoderivati ​​entro 60 giorni o ha donato plasma entro 7 giorni prima dell'ammissione all'unità clinica (giorno 2).
• Il paziente ha un test sierologico positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite A (HAV) (immunoglobulina M [IgM]), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 o 2 allo screening.
• - Il paziente ha partecipato a qualsiasi studio clinico o è stato trattato con farmaci sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dello screening.
• Il paziente è un dipendente del Gruppo Astellas o della Contract Research Organization (CRO) coinvolto nello studio clinico.
• Paziente sottoposto a terapia elettroconvulsivante nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Il paziente ha una storia di convulsioni o di una condizione con rischio di convulsioni; in via eccezionale, una storia di 1 convulsione febbrile nell'infanzia non escluderà un paziente.
• Il paziente ha una storia di trauma cranico con sequele clinicamente significative.
• Il paziente ha avuto un'esacerbazione acuta della schizofrenia che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi.
• Il paziente ha manifestato un'esacerbazione acuta della schizofrenia che ha richiesto un aumento del farmaco antipsicotico (con riferimento al farmaco o alla dose) nelle ultime 4 settimane.
• Il paziente ha una perdita dell'udito, non è in grado di rilevare i toni a 1000 Hz presentati a 40 dB.
• Il paziente ha un'acconciatura che interferirebbe con la qualità della registrazione dell'elettroencefalogramma (EEG).
• Il paziente ha una storia di intervento chirurgico alla colonna vertebrale (con dura madre intatta) nell'ultimo anno e/o una storia di lesioni cerebrali e/o del midollo spinale.