Um estudo de doses únicas e múltiplas de insulina oral ou placebo em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 20 e 75 anos, inclusive com diabetes mellitus tipo 2.
• Na Visita 2/Período 1/Dia 1, os indivíduos terão sido tratados para diabetes com metformina (≥1000 mg/dia; qualquer tipo e regime), metformina e um inibidor de DPP-4 ( Dipeptidil-Peptidase)-4), metformina e um inibidor do SGLT-2 (cotransportador de sódio-glicose 2), metformina e TZD (tiazolidinedionas) ou metformina e sulfoniluréia. Os indivíduos estarão em um regime estável de metformina (definido como a mesma dose e tipo de metformina) e outros tratamentos por pelo menos 8 semanas antes da Visita 2/Período 1/Dia 1.
• Índice de Massa Corporal (IMC) entre 25 e 40 kg/m2, inclusive, na Triagem.
• Hemoglobina A1c (HbA1c) entre ≥7,5 e ≤10,5% na triagem.
• Glicemia sérica em jejum maior ou igual a 126 mg/dL na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo na visita 2/dia 1 para todos os períodos de estudo.

• As mulheres que não têm potencial para engravidar são definidas como:

  eu. Pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses sem menstruação em mulheres ≥45 anos de idade) ii. Teve histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral de trompas pelo menos 6 semanas antes da triagem; OU iii. Tem uma condição congênita ou adquirida que impede a gravidez.

• Mulheres com potencial para engravidar concordam em evitar engravidar durante o tratamento do estudo e por 14 dias após a última dose do tratamento do estudo, cumprindo um dos seguintes:

  eu. praticar abstinência† de atividade heterossexual OU ii. Use (ou faça seu parceiro usar) métodos contraceptivos aceitáveis ​​durante a atividade heterossexual.

Critério de exclusão:

• Uso de agentes antidiabéticos que não sejam metformina, sulfonilureia, inibidores de SGLT-2, TZD ou inibidores de DPP-4 dentro de 6 semanas antes da Visita 2/Período 1/Dia 1.
• Presença de qualquer doença endócrina clinicamente significativa de acordo com o investigador (sujeitos eutireoideos em terapia de reposição serão incluídos se a dosagem de tiroxina for estável por pelo menos seis semanas antes da triagem).
• Diagnóstico clínico de diabetes tipo 1.
• Glicemia sérica em jejum >300 mg/dL na Triagem; uma única repetição do teste é permitida.
• Evidência de desconhecimento da hipoglicemia, uma glicose plasmática documentada ≤ 50 mg/dL na ausência de sintomas de hipoglicemia na triagem.
• Presença de qualquer condição clinicamente significativa (na opinião do investigador) que possa interferir na avaliação da medicação do estudo, como doença renal, hepática, gastrointestinal (GI), cardiovascular (CV) significativa, imunológica, discrasias sanguíneas ou quaisquer distúrbios que causem hemólise ou glóbulos vermelhos instáveis, ou distúrbios hematológicos clinicamente importantes (ou seja, anemia aplástica, síndromes mieloproliferativas ou mielodisplásicas, trombocitopenia) na Triagem.

• Presença ou história de câncer nos últimos 5 anos de triagem, com exceção de câncer de pele basocelular localizado adequadamente tratado ou câncer cervical uterino in situ.

  1. Um indivíduo com histórico de malignidade > 5 anos antes da triagem não deve ter evidência de doença residual ou recorrente.
  2. Um indivíduo com histórico de melanoma, leucemia, linfoma ou carcinoma renal é excluído.

• Anormalidades laboratoriais na triagem, incluindo:

  1. peptídeo C < 1,0 ng/mL;
  2. Teste de gravidez positivo em mulheres com potencial para engravidar (na Triagem e Visita 2/Períodos 1-3/Dia 1);
  3. Níveis séricos anormais de tirotropina (TSH) abaixo do limite inferior do normal ou >1,5X (1,5 vezes) do limite superior do normal
  4. Enzimas hepáticas elevadas (alanina transaminase (ALT), alanina aminotransferase (AST), fosfatase alcalina) >2X o limite superior do normal.
  5. Níveis de triglicerídeos muito elevados (>600 mg/dL); uma única repetição do teste é permitida.
  6. Qualquer anormalidade relevante que interfira na eficácia ou nas avaliações de segurança durante a administração do tratamento do estudo.
• História positiva de doença hepática ativa (exceto esteatose hepática não alcoólica), incluindo hepatite B ou C crônica, cirrose biliar primária ou doença sintomática ativa da vesícula biliar.
• História positiva de HIV.

• Uso dos seguintes medicamentos:

  1. Histórico de uso de insulina por mais de 1 semana nos 6 meses anteriores e nenhum nas 6 semanas anteriores à Visita 2/Período 1/Dia 1.
  2. Histórico de uso de aprotinina a qualquer momento antes da triagem (por exemplo, Trasylol, qualquer tipo ou dose).
  3. Administração de preparações de tireoide ou tiroxina (exceto em indivíduos em terapia de reposição estável) dentro de 6 semanas antes da triagem.
  4. Administração de corticosteroides sistêmicos de ação prolongada dentro de dois meses ou uso prolongado (mais de uma semana) de outros corticosteroides sistêmicos ou corticosteroides inalatórios (se a dosagem diária for > 1.000 μg equivalente a beclometasona) dentro de 30 dias antes da triagem. Os corticosteroides intra-articulares e/ou tópicos não são considerados sistêmicos.
  5. Uso de medicamentos conhecidos por modificar o metabolismo da glicose ou diminuir a capacidade de recuperação da hipoglicemia, como esteroides orais, parenterais e inalatórios (conforme discutido acima) e agentes imunossupressores ou imunomoduladores.
• O sujeito está em um programa de perda de peso e não está na fase de manutenção, ou o sujeito iniciou medicação para perda de peso (por exemplo, orlistat ou liraglutida), dentro de 8 semanas antes da triagem. Indivíduos que fizeram cirurgia bariátrica também são excluídos.
• O sujeito está grávida ou amamentando.
• O sujeito tem uma triagem de pressão arterial sistólica ≥165 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg. Os indivíduos serão autorizados a tomar uma medicação de resgate de BP.
• O sujeito é um usuário de drogas recreativas ou ilícitas ou teve um histórico recente (dentro de 1 ano da triagem) de abuso ou dependência de drogas ou álcool. (Observação: o abuso de álcool inclui ingestão pesada de álcool, conforme definido por > 3 drinques por dia ou > 14 drinques por semana, ou consumo excessivo de álcool) na triagem.

• Qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa na Triagem ou doença cardiovascular. A doença cardiovascular clinicamente significativa incluirá:

  1. História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem,
  2. Histórico ou atualmente com insuficiência cardíaca New York Heart Associate Classe II-IV antes da triagem, ou
• Uma ou mais contra-indicações à metformina.
• A critério do Investigador Principal, qualquer condição ou outro fator que seja considerado inadequado para a inscrição do sujeito no estudo.