Uno studio su dosi singole e multiple di insulina orale o placebo in soggetti con diabete mellito di tipo 2

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 20 e 75 anni, inclusi con diabete mellito di tipo 2.
• Alla Visita 2/Periodo 1/Giorno 1, i soggetti saranno stati trattati per il loro diabete con metformina (≥1000 mg/die; qualsiasi tipo e regime), metformina e un inibitore della DPP-4 (dipeptidil-peptidasi)-4), metformina e un inibitore SGLT-2 (co-trasportatore sodio-glucosio 2), metformina e TZD (tiazolidinedioni), o metformina e sulfanilurea. I soggetti avranno assunto un regime stabile di metformina (definito come la stessa dose e tipo di metformina) e altri trattamenti per almeno 8 settimane prima della Visita 2/Periodo 1/Giorno 1.
• Indice di Massa Corporea (BMI) compreso tra 25 e 40 kg/m2, inclusi, allo Screening.
• Emoglobina A1c (HbA1c) tra ≥7,5 e ≤10,5% allo screening.
• Glicemia a digiuno maggiore o uguale a 126 mg/dL allo screening.
• Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo Screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla Visita 2/Giorno 1 per tutti i Periodi dello studio.

• Le femmine che non sono in età fertile sono definite come:

  io. Postmenopausa (definita come almeno 12 mesi senza mestruazioni nelle donne di età ≥45 anni) ii. - Ha subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale almeno 6 settimane prima dello screening; OPPURE iii. Ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza.

• Le donne in età fertile accettano di evitare una gravidanza durante il trattamento in studio e per 14 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio rispettando una delle seguenti condizioni:

  io. praticare l'astinenza† dall'attività eterosessuale OPPURE ii. Usa (o fai usare al suo partner) una contraccezione accettabile durante l'attività eterosessuale.

Criteri di esclusione:

• Uso di agenti antidiabetici diversi da metformina, sulfanilurea, inibitori SGLT-2, TZD o inibitori DPP-4 nelle 6 settimane precedenti la Visita 2/Periodo 1/Giorno 1.
• Presenza di qualsiasi malattia endocrina clinicamente significativa secondo lo sperimentatore (soggetti eutiroidei in terapia sostitutiva saranno inclusi se il dosaggio di tiroxina è stabile per almeno sei settimane prima dello screening).
• Diagnosi clinica del diabete di tipo 1.
• Glicemia a digiuno >300 mg/dL allo Screening; è consentita una sola ripetizione del test.
• Evidenza di inconsapevolezza dell'ipoglicemia, una glicemia plasmatica documentata ≤50 mg/dL in assenza di sintomi di ipoglicemia allo Screening.
• Presenza di qualsiasi condizione clinicamente significativa (secondo l'opinione dello sperimentatore) che potrebbe interferire con la valutazione del farmaco in studio, come significative malattie renali, epatiche, gastrointestinali (GI), cardiovascolari (CV), malattie immunitarie, discrasie ematiche o qualsiasi disturbo che causi emolisi o globuli rossi instabili o disturbi ematologici clinicamente importanti (es. anemia aplastica, sindromi mieloproliferative o mielodisplastiche, trombocitopenia) allo Screening.

• Presenza o anamnesi di cancro negli ultimi 5 anni dallo screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali localizzato adeguatamente trattato o del carcinoma della cervice uterina in situ.

  1. Un soggetto con una storia di tumore maligno >5 anni prima dello Screening non dovrebbe avere evidenza di malattia residua o ricorrente.
  2. È escluso un soggetto con una storia di melanoma, leucemia, linfoma o carcinoma renale.

• Anomalie di laboratorio allo screening tra cui:

  1. C-peptide < 1,0 ng/mL;
  2. Test di gravidanza positivo in donne in età fertile (allo Screening e Visita 2/Periodi 1-3/Giorno 1);
  3. Livelli anormali di tireotropina sierica (TSH) al di sotto del limite inferiore del normale o >1,5 volte (1,5 volte) il limite superiore del normale
  4. Enzimi epatici elevati (alanina transaminasi (ALT), alanina aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina) > 2 volte il limite superiore della norma.
  5. Livelli di trigliceridi molto alti (>600 mg/dL); è consentita una sola ripetizione del test.
  6. Qualsiasi anomalia rilevante che possa interferire con l'efficacia o le valutazioni di sicurezza durante la somministrazione del trattamento in studio.
• Storia positiva di malattia epatica attiva (diversa dalla steatosi epatica non alcolica), inclusa epatite cronica B o C, cirrosi biliare primaria o malattia sintomatica attiva della colecisti.
• Storia positiva dell'HIV.

• Uso dei seguenti farmaci:

  1. Storia di uso di insulina per più di 1 settimana nei 6 mesi precedenti e nessuno nelle 6 settimane precedenti la Visita 2/Periodo 1/Giorno 1.
  2. Storia dell'uso di aprotinina in qualsiasi momento prima dello screening (ad es. Trasylol, qualsiasi tipo o dose).
  3. Somministrazione di preparati tiroidei o tiroxina (eccetto nei soggetti in terapia sostitutiva stabile) entro 6 settimane prima dello screening.
  4. Somministrazione di corticosteroidi sistemici a lunga durata d'azione entro due mesi o uso prolungato (più di una settimana) di altri corticosteroidi sistemici o corticosteroidi per via inalatoria (se il dosaggio giornaliero è > 1.000 μg di beclometasone equivalente) entro 30 giorni prima dello screening. I corticosteroidi intra-articolari e/o topici non sono considerati sistemici.
  5. Uso di farmaci noti per modificare il metabolismo del glucosio o per diminuire la capacità di recupero dall'ipoglicemia come steroidi orali, parenterali e inalatori (come discusso sopra) e agenti immunosoppressivi o immunomodulatori.
• Il soggetto è in un programma di perdita di peso e non è nella fase di mantenimento, o il soggetto ha iniziato farmaci per la perdita di peso (ad esempio, orlistat o liraglutide), entro 8 settimane prima dello screening. Sono esclusi anche i soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica.
• Il soggetto è incinta o sta allattando.
• Il soggetto ha una pressione arteriosa sistolica di screening ≥165 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg. I soggetti potranno assumere un farmaco di soccorso per la BP.
• Il soggetto è un consumatore di droghe ricreative o illecite o ha avuto una storia recente (entro 1 anno dallo screening) di abuso o dipendenza da droghe o alcol. (Nota: l'abuso di alcol include l'assunzione pesante di alcol come definito da >3 drink al giorno o >14 drink a settimana, o binge drinking) allo Screening.

• Qualsiasi anomalia ECG clinicamente significativa allo screening o malattia cardiovascolare. Le malattie cardiovascolari clinicamente significative includeranno:

  1. Storia di ictus, attacco ischemico transitorio o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening,
  2. Storia di insufficienza cardiaca di classe II-IV New York Heart Associate prima dello screening, o
• Una o più controindicazioni alla metformina.
• A discrezione del ricercatore principale, qualsiasi condizione o altro fattore ritenuto inadatto per l'arruolamento del soggetto nello studio.