Un estudio de dosis únicas y múltiples de insulina oral o placebo en sujetos con diabetes mellitus tipo 2

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos, de 20 a 75 años de edad, inclusive con diabetes mellitus tipo 2.
• En la Visita 2/Período 1/Día 1, los sujetos habrán sido tratados para su diabetes con metformina (≥1000 mg/día; cualquier tipo y régimen), metformina y un inhibidor de DPP-4 (Dipeptidil-Peptidasa)-4), metformina y un inhibidor de SGLT-2 (cotransportador de sodio y glucosa 2), metformina y TZD (tiazolidinedionas), o metformina y sulfonilurea. Los sujetos habrán estado en un régimen estable de metformina (definido como la misma dosis y tipo de metformina) y otros tratamientos durante al menos 8 semanas antes de la Visita 2/Período 1/Día 1.
• Índice de Masa Corporal (IMC) entre 25 y 40 kg/m2, inclusive, en la Selección.
• Hemoglobina A1c (HbA1c) entre ≥7,5 y ≤10,5 % en la selección.
• Glucosa sérica en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl en la selección.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la Selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la Visita 2/Día 1 para todos los Períodos de estudio.

• Las mujeres que no están en edad fértil se definen como:

  i. Posmenopáusica (definida como al menos 12 meses sin menstruación en mujeres ≥45 años de edad) ii. Ha tenido una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección; O iii. Tiene una condición congénita o adquirida que le impide tener hijos.

• Las mujeres en edad fértil aceptan evitar quedar embarazadas mientras reciben el tratamiento del estudio y durante los 14 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio al cumplir con uno de los siguientes:

  i. practicar la abstinencia† de la actividad heterosexual O ii. Usar (o hacer que su pareja use) métodos anticonceptivos aceptables durante la actividad heterosexual.

Criterio de exclusión:

• Uso de agentes antidiabéticos que no sean metformina, sulfonilurea, inhibidores de SGLT-2, TZD o inhibidores de DPP-4 dentro de las 6 semanas anteriores a la Visita 2/Período 1/Día 1.
• Presencia de cualquier enfermedad endocrina clínicamente significativa según el investigador (se incluirán sujetos eutiroideos en terapia de reemplazo si la dosis de tiroxina es estable durante al menos seis semanas antes de la selección).
• Diagnóstico clínico de la diabetes tipo 1.
• Glucosa sérica en ayunas >300 mg/dl en la selección; se permite una sola repetición de la prueba.
• Evidencia de desconocimiento de la hipoglucemia, glucosa plasmática documentada ≤50 mg/dl en ausencia de síntomas de hipoglucemia en la selección.
• Presencia de cualquier condición clínicamente significativa (en opinión del Investigador) que pueda interferir con la evaluación de la medicación del estudio, como enfermedad renal, hepática, gastrointestinal (GI), cardiovascular (CV), inmune, discrasias sanguíneas o cualquier trastorno significativo que cause hemólisis o glóbulos rojos inestables, o trastornos hematológicos clínicamente importantes (es decir, anemia aplásica, síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos, trombocitopenia) en la selección.

• Presencia o antecedentes de cáncer en los últimos 5 años desde la detección, con la excepción de cáncer de piel de células basales localizado o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.

  1. Un sujeto con antecedentes de malignidad >5 años antes de la selección no debe tener evidencia de enfermedad residual o recurrente.
  2. Se excluye un sujeto con antecedentes de melanoma, leucemia, linfoma o carcinoma renal.

• Anomalías de laboratorio en la selección, que incluyen:

  1. péptido C < 1,0 ng/ml;
  2. Prueba de embarazo positiva en mujeres en edad fértil (en la Selección y Visita 2/Períodos 1-3/Día 1);
  3. Niveles anormales de tirotropina sérica (TSH) por debajo del límite inferior de lo normal o >1,5X (1,5 veces) el límite superior de lo normal
  4. Enzimas hepáticas elevadas (alanina transaminasa (ALT), alanina aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina) > 2 veces el límite superior de lo normal.
  5. Niveles muy altos de triglicéridos (>600 mg/dL); se permite una sola repetición de la prueba.
  6. Cualquier anormalidad relevante que pudiera interferir con la eficacia o las evaluaciones de seguridad durante la administración del tratamiento del estudio.
• Antecedentes positivos de enfermedad hepática activa (que no sea esteatosis hepática no alcohólica), incluida la hepatitis B o C crónica, cirrosis biliar primaria o enfermedad de la vesícula biliar sintomática activa.
• Antecedentes positivos de VIH.

• Uso de los siguientes medicamentos:

  1. Historial de uso de insulina durante más de 1 semana dentro de los 6 meses anteriores y ninguno dentro de las 6 semanas anteriores a la Visita 2/Período 1/Día 1.
  2. Historial de uso de aprotinina en cualquier momento antes de la Selección (p. ej., Trasylol, cualquier tipo o dosis).
  3. Administración de preparaciones de tiroides o tiroxina (excepto en sujetos con terapia de reemplazo estable) dentro de las 6 semanas previas a la Selección.
  4. Administración de corticosteroides sistémicos de acción prolongada dentro de los dos meses o uso prolongado (más de una semana) de otros corticosteroides sistémicos o corticosteroides inhalados (si la dosis diaria es > 1000 μg de beclometasona equivalente) dentro de los 30 días anteriores a la Selección. Los corticosteroides intraarticulares y/o tópicos no se consideran sistémicos.
  5. Uso de medicamentos que modifican el metabolismo de la glucosa o disminuyen la capacidad de recuperarse de la hipoglucemia, como esteroides orales, parenterales e inhalados (como se discutió anteriormente) y agentes inmunosupresores o inmunomoduladores.
• El sujeto está en un programa de pérdida de peso y no está en la fase de mantenimiento, o el sujeto ha comenzado a tomar medicamentos para la pérdida de peso (p. ej., orlistat o liraglutida), dentro de las 8 semanas anteriores a la selección. También se excluyen los sujetos que se han sometido a una cirugía bariátrica.
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• El sujeto tiene una presión arterial sistólica de detección ≥165 mmHg o una presión arterial diastólica ≥100 mmHg. Los sujetos podrán tomar un medicamento de rescate de BP.
• El sujeto es un usuario de drogas recreativas o ilícitas o ha tenido un historial reciente (dentro de 1 año de la selección) de abuso o dependencia de drogas o alcohol. (Nota: el abuso de alcohol incluye el consumo excesivo de alcohol según lo definido por >3 tragos por día o >14 tragos por semana, o consumo excesivo de alcohol) en la selección.

• Cualquier anomalía ECG clínicamente significativa en la selección o enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascular clínicamente significativa incluirá:

  1. Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección,
  2. Historial de insuficiencia cardíaca de clase II-IV de New York Heart Associate o actualmente tiene insuficiencia cardíaca antes de la selección, o
• Una o más contraindicaciones para la metformina.
• A discreción del investigador principal, cualquier condición u otro factor que se considere inadecuado para la inscripción de sujetos en el estudio.