HMB para Desnutrição em Pacientes com Cirrose (HEPÁTICA) (HEPATIC)

1. Aspectos científicos e técnicos

Estado da arte:

Pacientes com cirrose apresentam estado inflamatório crônico e alterações no metabolismo de proteínas. Essas alterações levam a níveis elevados de insulina e catecolaminas, juntamente com o desenvolvimento de intolerância à glicose e resistência à insulina. A redução da disponibilidade de glicose como fonte de energia se traduz em uma fome acelerada com redução da massa de gordura corporal (adipopenia) e perda de massa muscular esquelética (sarcopenia). Este estado catabólico reduz a sobrevida e os resultados pós-transplante de fígado em pacientes com cirrose.

A perda de massa muscular esquelética ou sarcopenia é o principal componente da desnutrição na cirrose e ocorre na maioria dos pacientes. A ureagênese prejudicada e o shunt portossistêmico provocam hiperamonemia do músculo esquelético que induz a regulação positiva da miostatina e aumenta a autofagia, ambos os quais contribuem para a sarcopenia.

O tecido adiposo (TA) regula a homeostase energética do organismo independente do estado de obesidade. De fato, verificou-se que os níveis séricos das principais citocinas produzidas pelo tecido adiposo (adipocinas), como leptina, adiponectina e resistina, aumentam em pacientes cirróticos à medida que a função hepática piora. Evidências demonstraram que a adiponectina interage com o sistema imunológico/macrófago e pode ser relevante em muitas doenças hepáticas. Da mesma forma, a hiperinsulinemia e o aumento dos níveis do fator de necrose tumoral (TNF) α elevaram o gene da resistina adiposa em modelos de cirrose hepática em ratos.

Recentemente, uma atenção crescente tem sido direcionada para a microbiota intestinal (GM) na patogênese de doenças gastrointestinais. GM constitui um ecossistema simbiótico que mantém o equilíbrio homeostático dentro do corpo humano produzindo uma gama diversificada de compostos que têm um papel importante na regulação da atividade dos órgãos distais. Estudos recentes mostraram mudanças na abundância relativa da microbiota nas fezes, mucosa colônica e saliva de pacientes cirróticos. Portanto, a modulação do GM surge como uma ferramenta promissora para prevenir e/ou tratar o desenvolvimento dessas doenças hepáticas.

As diretrizes clínicas recomendam fornecer quantidades adequadas de calorias e proteínas para pacientes cirróticos, seja por alimentação frequente ou por meio de suplementação alimentar. Consequentemente, diferentes dietas altamente calóricas têm sido extensivamente estudadas. No entanto, poucos estudos demonstraram benefício significativo desse tipo de dieta em pacientes cirróticos desnutridos. A suplementação de proteína pode melhorar a disponibilidade de aminoácidos essenciais. No entanto, as proteínas animais são enriquecidas em aminoácidos aromáticos que não são metabolizados pelo músculo esquelético e podem piorar a encefalopatia. Alternativamente, modificar a fonte de nitrogênio usando mais proteína vegetal, menos proteína animal e/ou suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) pode ajudar a prevenir encefalopatia, sarcopenia e adipopenia. No entanto, uma revisão Cochrane publicada recentemente mostrou que o BCAA teve um efeito benéfico na encefalopatia hepática, mas não encontrou nenhum efeito na mortalidade, qualidade de vida ou parâmetros nutricionais. Essa ausência de benefício nos parâmetros nutricionais pode ser contra-intuitiva, pois os BCAA fornecem uma fonte de energia para o músculo, além de serem substratos para a síntese de proteínas. Os investigadores levantam a hipótese de que os efeitos benéficos associados aos BCAA são, pelo menos parcialmente, mediados por algum(s) produto(s) do seu metabolismo, provavelmente formados por síntese hepática. O dano hepático associado à cirrose estaria, portanto, impedindo sua síntese. Como consequência, para obter os resultados benéficos esperados da ingestão de BCAA, deve haver um aumento do BCAA suplementado ou uma suplementação direta do(s) metabólito(s) ativo(s).

b. Objetivos O HMB é produzido a partir da leucina e é um de seus metabólitos mais ativos. A maior parte da produção de HMB ocorre no fígado. Desde meados da década de 1990, um grande corpo de estudos descreveu que o HMB é seguro e eficaz na prevenção da perda muscular durante doenças crônicas. Além disso, estudos recentes também indicaram efeitos do próprio HMB ou de seu metabólito parental, a leucina, na diferenciação do tecido adiposo, intolerância à glicose, inflamação, microbiota intestinal e redução da inflamação. Todas essas propriedades benéficas tornam o HMB um candidato ideal para complementar a dieta de indivíduos com cirrose, hipótese que será testada no presente estudo. Assim, o objetivo específico desta proposta é realizar um ensaio clínico randomizado para avaliar a eficácia do HMB, administrado como suplemento nutricional, sobre os sintomas clínicos da cirrose. O estudo será realizado em indivíduos adultos com cirrose. As análises de potência com base nas variações descritas anteriormente na massa muscular foram calculadas usando o software R. O tamanho de amostra necessário por grupo para um nível de poder de 0,9 é estimado em n = 30,