HMB zur Denutrition bei Patienten mit Leberzirrhose (HEPATIC) (HEPATIC)

1. Wissenschaftliche und technische Aspekte

Der letzte Stand der Technik:

Patienten mit Zirrhose weisen einen chronisch entzündlichen Zustand und Veränderungen im Proteinstoffwechsel auf. Diese Veränderungen führen zu erhöhten Insulin- und Katecholaminspiegeln zusammen mit der Entwicklung von Glukoseintoleranz und Insulinresistenz. Die reduzierte Verfügbarkeit von Glukose als Energiequelle führt zu einem beschleunigten Hungern mit reduzierter Körperfettmasse (Adipopenie) und einem Verlust an Skelettmuskelmasse (Sarkopenie). Dieser katabole Zustand verringert das Überleben und die Ergebnisse nach einer Lebertransplantation bei Patienten mit Zirrhose.

Der Verlust von Skelettmuskelmasse oder Sarkopenie ist die Hauptkomponente der Mangelernährung bei Zirrhose und tritt bei der Mehrzahl der Patienten auf. Eine beeinträchtigte Ureagenese und ein portosystemischer Shunt provozieren eine Skelettmuskel-Hyperammonämie, die eine Hochregulierung von Myostatin und eine erhöhte Autophagie induziert, die beide zur Sarkopenie beitragen.

Das Fettgewebe (AT) reguliert die Energiehomöostase im Körper unabhängig vom Adipositasstatus. Tatsächlich wurde festgestellt, dass die Serumspiegel der wichtigsten von Fett produzierten Zytokine (Adipokine) wie Leptin, Adiponectin und Resistin bei Zirrhosepatienten ansteigen, wenn sich die Leberfunktion verschlechtert. Es wurde nachgewiesen, dass Adiponectin mit dem Immun-/Makrophagensystem interagiert und bei vielen Lebererkrankungen von Bedeutung sein könnte. In ähnlicher Weise führten Hyperinsulinämie und erhöhte Werte des Tumornekrosefaktors (TNF) α zu einer Heraufregulierung des Fettresistin-Gens in Rattenmodellen der Leberzirrhose.

In letzter Zeit wurde der Darmmikrobiota (GM) bei der Pathogenese von Magen-Darm-Erkrankungen zunehmende Aufmerksamkeit geschenkt. GM stellt ein symbiotisches Ökosystem dar, das das homöostatische Gleichgewicht im menschlichen Körper aufrechterhält und eine Vielzahl von Verbindungen produziert, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aktivität distaler Organe spielen. Jüngste Studien haben Veränderungen in der relativen Häufigkeit von Mikrobiota im Stuhl, in der Dickdarmschleimhaut und im Speichel von Zirrhosepatienten gezeigt. Daher erweist sich die Modulation von GM als vielversprechendes Instrument, um die Entwicklung dieser Lebererkrankungen zu verhindern und/oder zu behandeln.

Klinische Leitlinien empfehlen, Patienten mit Zirrhose ausreichende Mengen an Kalorien und Proteinen zuzuführen, entweder durch häufiges Füttern oder durch Nahrungsergänzung. Folglich wurden verschiedene kalorienreiche Diäten ausführlich untersucht. Dennoch haben nur wenige Studien einen signifikanten Nutzen dieser Art von Diäten bei unterernährten Zirrhosepatienten gezeigt. Eine Proteinergänzung kann die Verfügbarkeit von essentiellen Aminosäuren verbessern. Tierische Proteine ​​sind jedoch mit aromatischen Aminosäuren angereichert, die nicht vom Skelettmuskel verstoffwechselt werden und die Enzephalopathie verschlimmern können. Alternativ kann eine Änderung der Stickstoffquelle durch die Verwendung von mehr pflanzlichem Protein, weniger tierischem Protein und/oder einer Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) dazu beitragen, Enzephalopathie, Sarkopenie und Adipopenie vorzubeugen. Ein kürzlich veröffentlichter Cochrane-Review zeigte jedoch, dass BCAA eine positive Wirkung auf die hepatische Enzephalopathie hatte, aber keine Auswirkungen auf die Sterblichkeit, Lebensqualität oder Ernährungsparameter fand. Dieser Mangel an Vorteilen bei Ernährungsparametern könnte kontraintuitiv sein, da BCAAs eine Energiequelle für den Muskel darstellen und zusätzlich Substrate für die Proteinsynthese sind. Die Forscher gehen davon aus, dass die mit BCAA verbundenen vorteilhaften Wirkungen zumindest teilweise durch einige Produkte ihres Metabolismus vermittelt werden, die wahrscheinlich durch hepatische Synthese gebildet werden. Die Zirrhose-assoziierte Leberschädigung würde somit deren Synthese behindern. Um die erwarteten vorteilhaften Ergebnisse der BCAA-Einnahme zu erzielen, sollte daher eine Erhöhung der ergänzten BCAA oder eine direkte Ergänzung des/der aktiven Metaboliten/s erfolgen.

b. Ziele HMB wird aus Leucin hergestellt und ist einer seiner aktivsten Metaboliten. Der Großteil der HMB-Produktion findet in der Leber statt. Seit Mitte der 1990er Jahre haben zahlreiche Studien beschrieben, dass HMB sicher und wirksam bei der Verhinderung von Muskelschwund bei chronischen Krankheiten ist. Darüber hinaus haben neuere Studien auch Wirkungen von HMB selbst oder seinem Ausgangsmetaboliten Leucin auf die Differenzierung von Fettgewebe, Glukoseintoleranz, Entzündungen, Darmmikrobiota und Entzündungsreduktion gezeigt. All diese vorteilhaften Eigenschaften machen HMB zu einem idealen Kandidaten, um die Ernährung von Personen mit Zirrhose zu ergänzen, eine Hypothese, die in der aktuellen Studie getestet wird. Daher ist das spezifische Ziel dieses Vorschlags die Durchführung einer randomisierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von HMB, verabreicht als Nahrungsergänzung, bei klinischen Symptomen einer Zirrhose. Die Studie wird an erwachsenen Personen mit Zirrhose durchgeführt. Leistungsanalysen basierend auf zuvor beschriebenen Schwankungen der Muskelmasse wurden mit der R-Software berechnet. Die erforderliche Stichprobengröße pro Gruppe für ein Trennschärfeniveau von 0,9 wird auf n = 30 geschätzt,