HMB för denutrition hos patienter med cirros (HEPATISK) (HEPATIC)

1. Vetenskapliga & tekniska aspekter

Toppmodern:

Patienter med cirros uppvisar ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd och förändringar i proteinmetabolismen. Dessa förändringar leder till förhöjda nivåer av insulin och katekolaminer tillsammans med utvecklingen av glukosintolerans och insulinresistens. Den minskade tillgängligheten av glukos som energikälla leder till en accelererad svält med minskad kroppsfettmassa (adipopeni) och förlust av skelettmuskelmassa (sarkopeni). Detta kataboliska tillstånd minskar överlevnaden och resultatet efter levertransplantation hos patienter med cirros.

Förlust av skelettmuskelmassa eller sarkopeni är huvudkomponenten i undernäring vid cirros och förekommer hos majoriteten av patienterna. Nedsatt ureagenes och portosystemisk shunting provocerar skelettmuskelhyperammonemi som inducerar uppreglering av myostatin och ökad autofagi, som båda bidrar till sarkopeni.

Fettvävnaden (AT) reglerar energihomeostasen i kroppen oavsett fetmastatus. Serumnivåer av de huvudsakliga fettproducerade cytokinerna (adipokiner) såsom leptin, adiponectin och resistin har faktiskt visat sig öka hos cirrospatienter när leverfunktionen försämras. Bevis visade att adiponectin interagerar med immunsystemet/makrofagsystemet och kan vara av relevans vid många leversjukdomar. På samma sätt uppreglerade hyperinsulinemi och ökad tumörnekrosfaktor (TNF) a-nivåer fettresistingenen i råttmodeller av levercirros.

På senare tid har växande uppmärksamhet riktats mot tarmmikrobiotan (GM) i patogenesen av gastrointestinala sjukdomar. GM utgör ett symbiotiskt ekosystem som håller homeostatisk balans i människokroppen och producerar en mängd olika föreningar som har en viktig roll i att reglera aktiviteten hos distala organ. Nyligen genomförda studier har visat förändringar i den relativa mängden mikrobiota i avföring, tjocktarmsslemhinna och saliv hos cirrospatienter. Därför uppstår modulering av GM som ett lovande verktyg för att förebygga och/eller behandla utvecklingen av dessa leversjukdomar.

Kliniska riktlinjer rekommenderar att ge tillräckliga mängder kalorier och proteiner till cirrospatienter, antingen genom frekvent matning eller via kosttillskott. Följaktligen har olika dieter med högt kaloriinnehåll studerats omfattande. Ändå har få studier visat betydande fördelar med denna typ av dieter hos undernärda cirrospatienter. Proteintillskott kan förbättra tillgången på essentiella aminosyror. Däremot är animaliska proteiner berikade med aromatiska aminosyror som inte metaboliseras av skelettmuskulaturen och kan förvärra encefalopati. Alternativt kan modifiering av kvävekällan genom att använda mer vegetabiliskt protein, mindre animaliskt protein och/eller tillskott av grenade aminosyror (BCAA) bidra till att förhindra encefalopati, sarkopeni och adipopeni. Ändå visade en nyligen publicerad Cochrane-översikt att BCAA hade en gynnsam effekt på leverencefalopati, men fann ingen effekt på dödlighet, livskvalitet eller näringsparametrar. Denna frånvaro av fördelar i näringsparametrar kan vara kontraintuitiv, eftersom BCAA tillhandahåller en energikälla till muskeln förutom att vara substrat för proteinsyntes. Utredarna antar att fördelaktiga effekter associerade med BCAA, åtminstone delvis, förmedlas av vissa produkter av deras metabolism, troligen bildade av leversyntes. Den cirros-associerade leverskadan skulle därför hindra deras syntes. Som en konsekvens, för att erhålla de förväntade fördelaktiga resultaten av BCAA-intag bör det ske en ökning av den kompletterade BCAA eller ett direkt tillskott av den aktiva metaboliten/erna.

b. Mål HMB framställs av leucin och är en av dess mest aktiva metaboliter. Huvuddelen av HMB-produktionen sker i levern. Sedan mitten av 1990-talet har en stor mängd studier beskrivit att HMB är säkert och effektivt för att förhindra muskelförlust under kroniska sjukdomar. Dessutom har nyare studier också indikerat effekter av HMB själv eller dess modermetabolit, leucin, på differentiering av fettvävnad, glukosintolerans, inflammation, tarmmikrobiota och inflammationsreduktion. Alla dessa fördelaktiga egenskaper gör HMB till en idealisk kandidat för att komplettera kosten för individer med cirros, en hypotes som kommer att testas i den aktuella studien. Därför är det specifika syftet med detta förslag att utföra en randomiserad klinisk prövning för att utvärdera effektiviteten av HMB, administrerat som näringstillskott, på kliniska symtom på cirros. Studien kommer att utföras på vuxna individer med cirros. Kraftanalyser baserade på tidigare beskrivna variationer i muskelmassa beräknades med R-mjukvara. Den nödvändiga urvalsstorleken per grupp för en effektnivå på 0,9 beräknas vara n = 30,