HMB for denernæring hos pasienter med skrumplever (HEPATISK) (HEPATIC)

1. Vitenskapelige og tekniske aspekter

State of the art:

Pasienter med cirrhose har en kronisk inflammatorisk tilstand og endringer i proteinmetabolismen. Disse endringene fører til forhøyede nivåer av insulin og katekolaminer sammen med utvikling av glukoseintoleranse og insulinresistens. Den reduserte tilgjengeligheten av glukose som energikilde oversetter seg til en akselerert sult med redusert kroppsfettmasse (adipopeni) og tap av skjelettmuskelmasse (sarkopeni). Denne katabolske tilstanden reduserer overlevelse og utfall etter levertransplantasjon hos pasienter med cirrhose.

Tap av skjelettmuskelmasse eller sarkopeni er hovedkomponenten i underernæring ved skrumplever og forekommer hos de fleste pasienter. Nedsatt ureagenese og portosystemisk shunting provoserer skjelettmuskelhyperammonemi som induserer oppregulering av myostatin og økt autofagi, som begge bidrar til sarkopeni.

Fettvevet (AT) regulerer energihomeostase i kroppen uavhengig av fedmestatus. Serumnivåer av de viktigste fettproduserte cytokinene (adipokiner) som leptin, adiponectin og resistin har faktisk vist seg å øke hos cirrhotiske pasienter ettersom leverfunksjonen forverres. Bevis viste at adiponectin interagerer med immun-/makrofagesystemet og kan være av relevans ved mange leversykdommer. Likeledes oppregulerte hyperinsulinemi og økt tumornekrosefaktor (TNF) α-nivåer fettresistingenet i rottemodeller av levercirrhose.

Nylig har økende oppmerksomhet blitt rettet mot tarmmikrobiotaen (GM) i patogenesen av gastrointestinale sykdommer. GM utgjør et symbiotisk økosystem som holder homeostatisk balanse i menneskekroppen og produserer et mangfold av forbindelser som har en viktig rolle i å regulere aktiviteten til distale organer. Nyere studier har vist endringer i den relative mengden mikrobiota i avføring, tykktarmsslimhinne og spytt hos cirrhotiske pasienter. Derfor oppstår modulering av GM som et lovende verktøy for å forebygge og/eller behandle utviklingen av disse leversykdommene.

Kliniske retningslinjer anbefaler å gi tilstrekkelige mengder kalorier og proteiner til cirrhotiske pasienter, enten ved hyppig fôring eller via dietttilskudd. Følgelig har forskjellige høykaloridietter blitt grundig studert. Likevel har få studier vist signifikant fordel med denne typen dietter hos underernærte cirrhotiske pasienter. Proteintilskudd kan forbedre tilgjengeligheten av essensielle aminosyrer. Imidlertid er animalske proteiner anriket på aromatiske aminosyrer som ikke metaboliseres av skjelettmuskulaturen og kan forverre encefalopati. Alternativt kan modifisering av nitrogenkilden ved å bruke mer vegetabilsk protein, mindre animalsk protein og/eller tilskudd av forgrenede aminosyrer (BCAA) bidra til å forhindre encefalopati, sarkopeni og adipopeni. Likevel viste en nylig publisert Cochrane-gjennomgang at BCAA hadde en gunstig effekt på hepatisk encefalopati, men fant ingen effekt på dødelighet, livskvalitet eller ernæringsparametere. Dette fraværet av fordeler i ernæringsparametere kan være kontraintuitivt, da BCAA gir en energikilde til muskelen i tillegg til å være underlag for proteinsyntese. Etterforskerne antar at fordelaktige effekter assosiert med BCAA, i det minste delvis, formidles av noen produkter av deres metabolisme, sannsynligvis dannet av hepatisk syntese. Den cirrhose-assosierte leverskaden vil derfor hindre syntesen deres. Som en konsekvens, for å oppnå de forventede fordelaktige resultatene av BCAA-inntaket, bør det være en økning av tilsatt BCAA eller et direkte tilskudd av den aktive metabolitten/-ene.

b. Mål HMB er produsert av leucin og er en av dets mest aktive metabolitter. Størstedelen av HMB-produksjonen skjer i leveren. Siden midten av 1990-tallet har en stor mengde studier beskrevet at HMB er trygt og effektivt for å forhindre muskeltap under kroniske sykdommer. Videre har nyere studier også indikert effekter av HMB selv eller dets overordnede metabolitt, leucin, på fettvevsdifferensiering, glukoseintoleranse, betennelse, tarmmikrobiota og betennelsesreduksjon. Alle disse fordelaktige egenskapene gjør HMB til en ideell kandidat for å supplere kostholdet til individer med skrumplever, en hypotese som vil bli testet i den nåværende studien. Derfor er det spesifikke målet med dette forslaget å utføre en randomisert klinisk studie for å evaluere effekten av HMB, administrert som ernæringstilskudd, på kliniske symptomer på cirrhose. Studien vil bli utført på voksne individer med cirrhose. Kraftanalyser basert på tidligere beskrevne variasjoner i muskelmasse ble beregnet ved hjelp av R-programvare. Den nødvendige prøvestørrelsen per gruppe for et effektnivå på 0,9 er estimert til å være n = 30,