Um estudo para determinar a eficácia e a segurança do Luspatercept em adultos com Beta (β)-talassemia não dependente de transfusão (BEYOND)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Os participantes devem ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do documento de consentimento informado (TCLE).
2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo (por exemplo, não agendado para receber transplante de células-tronco hematopoiéticas) e outros requisitos do protocolo.
4. O sujeito deve ter diagnóstico documentado de β-talassemia ou hemoglobina E/ β-talassemia. A mutação e/ou duplicação concomitante da alfa globina são permitidas.
5. O sujeito deve ser não dependente de transfusão, definido como 0 a 5 unidades de hemácias recebidas durante o período de 24 semanas antes da randomização. Nota: 1 unidade definida para este critério de entrada como aproximadamente 200 a 350 mL de concentrados de hemácias transfundidas.
6. O sujeito não deve estar em um programa de transfusão regular e deve estar livre de transfusão de hemácias por pelo menos ≥ 8 semanas antes da randomização
7. O sujeito deve ter hemoglobina basal média ≤ 10 g/dL, com base em um mínimo de 2 medições ≥ 1 semana de intervalo dentro de 4 semanas antes da randomização; valores de hemoglobina dentro de 21 dias pós-transfusão serão excluídos.
8. O indivíduo deve ter status de desempenho: pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
9. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) para este estudo é definida como uma mulher que:

1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não está naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). Um FCBP que participa do estudo deve:

1. Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência* de contato heterossexual.

2. Comprometa-se com a verdadeira abstinência* de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e com fonte documentada). Se uma FCBP se envolver em atividade sexual que possa resultar em gravidez, ela deve concordar em usar e ser capaz de cumprir durante a terapia do estudo (incluindo interrupções de dose) e por 12 semanas (aproximadamente 5 vezes a meia-vida terminal média de luspatercept com base em dados de farmacocinética [PK] de dose múltipla) após a descontinuação da terapia em estudo.

   10. Sujeitos do sexo masculino devem:

uma. Pratique abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concorde em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas (aproximadamente 5 vezes a meia-vida terminal média de luspatercept com base em dados farmacocinéticos de doses múltiplas) após a descontinuação do IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. Qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. Diagnóstico de hemoglobina S/β-talassemia ou alfa (α)-talassemia (por exemplo, hemoglobina H).
5. Infecção ativa por hepatite C (HCV)
6. Trombose venosa profunda (TVP) ou acidente vascular cerebral que requer intervenção médica ≤ 24 semanas antes da randomização.
7. Indivíduos em terapia anticoagulante crônica são excluídos, a menos que tenham parado o tratamento pelo menos 28 dias antes da randomização. Terapias anticoagulantes para profilaxia e para cirurgia ou procedimentos de alto risco, bem como heparina de baixo peso molecular (LMW) para trombose venosa superficial (SVT) e aspirina crônica são permitidas antes e durante o estudo.
8. Tratamento com outro medicamento ou dispositivo experimental ≤ 28 dias antes da randomização.
9. Exposição prévia a sotatercept (ACE-011) ou luspatercept (ACE-536).
10. Contagem de plaquetas > 1000 x 109/L.
11. Indivíduos em terapia de quelação de ferro (TIC) no momento da assinatura do ICF devem ter iniciado o tratamento com ICT pelo menos 24 semanas antes da data prevista de randomização. O ICT pode ser iniciado a qualquer momento durante o tratamento e deve ser usado de acordo com o rótulo.
12. O sujeito teve tratamento com hidroxiureia e ESA ≤ 24 semanas antes da randomização e nenhuma terapia genética anterior.
13. O sujeito está grávida ou é uma fêmea lactante.
14. Hipertensão não controlada. A hipertensão controlada para este protocolo é considerada ≤ Grau 1 de acordo com a Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) versão 4.0 (versão secundária ativa atual).

15. O sujeito tem danos graves em órgãos, incluindo:

    1. Doença hepática com alanina aminotransferase (ALT) > 3 x limite superior da normalidade (LSN) ou história/evidência de cirrose, bem como presença de massas/tumor detectado por ultrassonografia na triagem.
    2. Doença cardíaca, insuficiência cardíaca classificada pela classificação 3 ou superior da New York Heart Association (NYHA), ou arritmia significativa que requeira tratamento, ou infarto do miocárdio (IM) recente dentro de 6 meses após a randomização.
    3. Doença pulmonar grave, incluindo fibrose pulmonar ou hipertensão pulmonar, ou seja, ≥G3 NCI CTCAE versão 4.0 (atual versão menor ativa).
    4. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (por fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]).
16. O indivíduo recebeu glicocorticóides sistêmicos crônicos ≤ 12 semanas antes da randomização (é permitida a terapia de reposição fisiológica para insuficiência adrenal).
17. Grande cirurgia ≤ 12 semanas antes da randomização (os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes da randomização).
18. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes no produto sob investigação (ver Folheto do Investigador).
19. O sujeito recebeu imunossupressores ≤ 28 dias antes da randomização.

20. Histórico ou malignidades atuais (tumores sólidos e malignidades hematológicas), a menos que o sujeito esteja livre da doença (incluindo a conclusão de qualquer tratamento ativo ou adjuvante para malignidade anterior) por ≥ 5 anos. No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
    • Carcinoma in situ do colo do útero
    • Carcinoma in situ da mama
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico tumor, linfonodos, metástase [TNM])