Un estudio para determinar la eficacia y la seguridad de luspatercept en adultos con beta (β)-talasemia no dependiente de transfusiones (BEYOND)

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. Los sujetos deben tener ≥ 18 años de edad al momento de firmar el documento de consentimiento informado (ICF).
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio (p. ej., no está programado para recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas) y otros requisitos del protocolo.
4. El sujeto debe tener un diagnóstico documentado de β-talasemia o hemoglobina E/ β-talasemia. Se permite la mutación y/o duplicación concomitante de la globina alfa.
5. El sujeto debe ser no dependiente de transfusiones, definido como 0 a 5 unidades de glóbulos rojos recibidos durante el período de 24 semanas antes de la aleatorización. Nota: 1 unidad definida para este criterio de entrada como aproximadamente 200 a 350 ml de concentrados de glóbulos rojos transfundidos.
6. El sujeto no debe estar en un programa regular de transfusiones y debe estar libre de transfusiones de glóbulos rojos durante al menos ≥ 8 semanas antes de la aleatorización
7. El sujeto debe tener una hemoglobina inicial media ≤ 10 g/dL, en base a un mínimo de 2 mediciones con ≥ 1 semana de diferencia dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización; se excluirán los valores de hemoglobina dentro de los 21 días posteriores a la transfusión.
8. El sujeto debe tener un estado funcional: puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
9. Una mujer en edad fértil (FCBP) para este estudio se define como una mujer que:

1) haya alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o 3) no haya sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Un FCBP que participe en el estudio debe:

1. Tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.

2. Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente). Si una FCBP participa en una actividad sexual que puede resultar en un embarazo, debe aceptar usar y poder cumplir durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas (aproximadamente 5 veces la vida media terminal promedio de luspatercept basado en datos farmacocinéticos [PK] de dosis múltiples) después de la interrupción de la terapia del estudio.

   10. Los sujetos masculinos deben:

una. Practique la verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente) o acepte usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas (aproximadamente 5 veces la vida media terminal media de luspatercept basada en datos farmacocinéticos de dosis múltiples) después de la interrupción IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. Cualquier condición médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
2. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. Diagnóstico de hemoglobina S/β-talasemia o alfa (α)-talasemia (p. ej., hemoglobina H).
5. Infección activa por hepatitis C (VHC)
6. Trombosis venosa profunda (TVP) o accidente cerebrovascular que requiera intervención médica ≤ 24 semanas antes de la aleatorización.
7. Se excluyen los sujetos con tratamiento anticoagulante crónico, a menos que hayan interrumpido el tratamiento al menos 28 días antes de la aleatorización. Las terapias anticoagulantes para la profilaxis y para la cirugía o los procedimientos de alto riesgo, así como la heparina de bajo peso molecular (BPM) para la trombosis venosa superficial (TSV) y la aspirina crónica están permitidas antes y durante el estudio.
8. Tratamiento con otro fármaco o dispositivo en investigación ≤ 28 días antes de la aleatorización.
9. Exposición previa a sotatercept (ACE-011) o luspatercept (ACE-536).
10. Recuento de plaquetas > 1000 x 109/L.
11. Los sujetos en terapia de quelación de hierro (ICT) en el momento de la firma de ICF deben haber iniciado el tratamiento con ICT al menos 24 semanas antes de la fecha prevista de aleatorización. Las TIC pueden iniciarse en cualquier momento durante el tratamiento y deben usarse de acuerdo con la etiqueta.
12. El sujeto recibió tratamiento con hidroxiurea y ESA ≤ 24 semanas antes de la aleatorización y sin terapia génica previa.
13. El sujeto está embarazada o es una mujer lactante.
14. Hipertensión no controlada. La hipertensión controlada para este protocolo se considera ≤ Grado 1 según la terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.0 (versión menor activa actual).

15. El sujeto tiene daños importantes en los órganos, que incluyen:

    1. Enfermedad hepática con alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) o antecedentes/evidencia de cirrosis, así como presencia de masas/tumores detectados por ecografía en la selección.
    2. Enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca según la clasificación 3 o superior de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia significativa que requiere tratamiento, o infarto de miocardio (IM) reciente dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
    3. Enfermedad pulmonar grave, incluida la fibrosis pulmonar o la hipertensión pulmonar, es decir, ≥G3 NCI CTCAE versión 4.0 (versión menor activa actual).
    4. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 (según la fórmula Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]).
16. El sujeto ha recibido glucocorticoides sistémicos crónicos ≤ 12 semanas antes de la aleatorización (se permite la terapia de reemplazo fisiológica para la insuficiencia suprarrenal).
17. Cirugía mayor ≤ 12 semanas antes de la aleatorización (los sujetos deben haberse recuperado por completo de cualquier cirugía previa antes de la aleatorización).
18. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el producto en investigación (consulte el Folleto del investigador).
19. El sujeto ha recibido inmunosupresores ≤ 28 días antes de la aleatorización.

20. Antecedentes o neoplasias malignas actuales (tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas) a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad (incluida la finalización de cualquier tratamiento activo o adyuvante para neoplasias malignas previas) durante ≥ 5 años. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

    • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
    • Carcinoma in situ del cuello uterino
    • Carcinoma in situ de mama
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios linfáticos y metástasis [TNM])