Eine Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept bei Erwachsenen mit nicht transfusionsabhängiger Beta (β)-Thalassämie (BEYOND)

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Einverständniserklärungsdokuments (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan (z. B. keine geplante hämatopoetische Stammzelltransplantation) und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Der Proband muss eine dokumentierte Diagnose von β-Thalassämie oder Hämoglobin E/β-Thalassämie haben. Gleichzeitige Alpha-Globin-Mutation und/oder Duplikation sind erlaubt.
5. Das Subjekt muss nicht transfusionsabhängig sein, definiert als 0 bis 5 Einheiten Erythrozyten, die während des 24-wöchigen Zeitraums vor der Randomisierung erhalten wurden. Hinweis: 1 Einheit ist für dieses Eingangskriterium definiert als etwa 200 bis 350 ml transfundierte verpackte Erythrozyten.
6. Der Proband darf nicht an einem regulären Transfusionsprogramm teilnehmen und muss mindestens ≥ 8 Wochen vor der Randomisierung frei von Erythrozytentransfusionen sein
7. Der Proband muss einen mittleren Hämoglobin-Ausgangswert von ≤ 10 g/dL haben, basierend auf mindestens 2 Messungen im Abstand von ≥ 1 Woche innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; Hämoglobinwerte innerhalb von 21 Tagen nach der Transfusion werden ausgeschlossen.
8. Der Proband muss einen Leistungsstatus haben: Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
9. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) für diese Studie ist definiert als eine Frau, die:

1) hat irgendwann die Menarche erreicht, 2) hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen oder 3) war für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht natürlich postmenopausal (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d.h. hatte Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Ein an der Studie teilnehmender FCBP muss:

1. Haben Sie 2 negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt vor Beginn der Studientherapie bestätigt wurden. Sie muss einem fortlaufenden Schwangerschaftstest während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.

2. Entweder verpflichten Sie sich zu echter Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss). Wenn eine FCBP an sexuellen Aktivitäten teilnimmt, die zu einer Schwangerschaft führen können, muss sie der Anwendung zustimmen und in der Lage sein, sie während der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 12 Wochen (etwa das 5-fache der mittleren terminalen Halbwertszeit von) einzuhalten Luspatercept basierend auf pharmakokinetischen Daten [PK] bei Mehrfachgabe) nach Absetzen der Studientherapie.

   10. Männliche Probanden müssen:

a. Praktizieren Sie echte Abstinenz (die monatlich überprüft werden muss) oder stimmen Sie zu, während der Teilnahme an der Studie, während Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 12 Wochen (ca. 5 multipliziert mit der mittleren terminalen Halbwertszeit von Luspatercept, basierend auf PK-Daten zu Mehrfachdosen) nach IP-Absetzen, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Jede signifikante Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Diagnose von Hämoglobin S/β-Thalassämie oder Alpha (α)-Thalassämie (z. B. Hämoglobin H).
5. Aktive Hepatitis C (HCV)-Infektion
6. Tiefe Venenthrombose (TVT) oder Schlaganfall, der eine medizinische Intervention erfordert ≤ 24 Wochen vor der Randomisierung.
7. Patienten unter chronischer Antikoagulanzientherapie sind ausgeschlossen, es sei denn, sie beendeten die Behandlung mindestens 28 Tage vor der Randomisierung. Gerinnungshemmende Therapien zur Prophylaxe und für Operationen oder Hochrisikoeingriffe sowie niedermolekulares (LMW) Heparin bei oberflächlicher Venenthrombose (SVT) und chronisches Aspirin sind vor und während der Studie erlaubt.
8. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder -gerät ≤ 28 Tage vor der Randomisierung.
9. Vorherige Exposition gegenüber Sotatercept (ACE-011) oder Luspatercept (ACE-536).
10. Thrombozytenzahl > 1000 x 109/l.
11. Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterschrift eine Eisenchelattherapie (ICT) erhalten, müssen die Behandlung mit ICT mindestens 24 Wochen vor dem prognostizierten Randomisierungsdatum begonnen haben. Eine ICT kann jederzeit während der Behandlung begonnen werden und sollte entsprechend der Packungsbeilage angewendet werden.
12. Das Subjekt hatte eine Hydroxyurea- und ESA-Behandlung ≤ 24 Wochen vor der Randomisierung und keine vorherige Gentherapie.
13. Das Subjekt ist schwanger oder eine stillende Frau.
14. Unkontrollierter Bluthochdruck. Kontrollierter Bluthochdruck für dieses Protokoll gilt als ≤ Grad 1 gemäß National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0 (aktuelle aktive Nebenversion).

15. Das Subjekt hat schwere Organschäden, einschließlich:

    1. Lebererkrankung mit Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Zirrhose in der Anamnese/Anamnese sowie Vorhandensein von Massen/Tumoren, die beim Screening durch Ultraschall festgestellt wurden.
    2. Herzerkrankung, Herzinsuffizienz gemäß Klassifikation 3 oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder signifikante behandlungsbedürftige Arrhythmie oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung.
    3. Schwere Lungenerkrankung, einschließlich Lungenfibrose oder pulmonaler Hypertonie, dh ≥G3 NCI CTCAE Version 4.0 (aktuelle aktive Nebenversion).
    4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (gemäß der Formel „Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]“).
16. Der Proband hat chronische systemische Glukokortikoide ≤ 12 Wochen vor der Randomisierung erhalten (physiologische Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt).
17. Größere Operation ≤ 12 Wochen vor der Randomisierung (die Probanden müssen sich vor der Randomisierung vollständig von einer früheren Operation erholt haben).
18. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe im Prüfprodukt (siehe Prüfarztbroschüre).
19. Der Proband hat Immunsuppressiva ≤ 28 Tage vor der Randomisierung erhalten.

20. Vorgeschichte oder aktuelle Malignome (solide Tumore und hämatologische Malignome), es sei denn, das Subjekt war ≥ 5 Jahre lang frei von der Krankheit (einschließlich Abschluss einer aktiven oder adjuvanten Behandlung für frühere Malignität). Es sind jedoch Fächer mit den folgenden Vorgeschichten/gleichzeitigen Bedingungen zulässig:

    • Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    • Carcinoma in situ der Brust
    • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems Tumor, Knoten, Metastasen [TNM])