Une étude visant à déterminer l'efficacité et l'innocuité du luspatercept chez les adultes atteints de bêta (β)-thalassémie non dépendante des transfusions (BEYOND)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé (ICF).
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.
3. - Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude (par exemple, il n'est pas prévu de recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques) et d'autres exigences du protocole.
4. Le sujet doit avoir un diagnostic documenté de β-thalassémie ou d'hémoglobine E/β-thalassémie. La mutation et/ou la duplication concomitantes de l'alpha-globine sont autorisées.
5. Le sujet doit être non dépendant de la transfusion, défini comme 0 à 5 unités de globules rouges reçues au cours de la période de 24 semaines précédant la randomisation. Remarque : 1 unité définie pour ce critère d'entrée correspond à environ 200 à 350 mL de concentré de globules rouges transfusés.
6. Le sujet ne doit pas participer à un programme de transfusion régulier et doit être exempt de transfusion de globules rouges pendant au moins ≥ 8 semaines avant la randomisation
7. Le sujet doit avoir une hémoglobine de base moyenne ≤ 10 g/dL, basée sur un minimum de 2 mesures ≥ 1 semaine d'intervalle dans les 4 semaines précédant la randomisation ; les valeurs d'hémoglobine dans les 21 jours suivant la transfusion seront exclues.
8. Le sujet doit avoir un statut de performance: score de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
9. Une femme en âge de procréer (FCBP) pour cette étude est définie comme une femme qui :

1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Un FCBP participant à l'étude doit :

1. Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de contact hétérosexuel.

2. Soit s'engager à une véritable abstinence* de contacts hétérosexuels (ce qui doit être revu tous les mois et la source documentée). Si une FCBP se livre à une activité sexuelle pouvant entraîner une grossesse, elle doit accepter d'utiliser et être en mesure de s'y conformer pendant le traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines (environ 5 fois la demi-vie terminale moyenne de luspatercept sur la base de données pharmacocinétiques [PK] à doses multiples) après l'arrêt du traitement à l'étude.

   10. Les sujets masculins doivent :

une. Pratiquer une véritable abstinence (qui doit être revue mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou en âge de procréer pendant la participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 semaines (environ 5 fois la demi-vie terminale moyenne du luspatercept sur la base des données pharmacocinétiques à doses multiples) après l'arrêt de l'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
3. Toute condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
4. Diagnostic de l'hémoglobine S/β-thalassémie ou de l'alpha (α)-thalassémie (p. ex., hémoglobine H).
5. Infection active par l'hépatite C (VHC)
6. Thrombose veineuse profonde (TVP) ou accident vasculaire cérébral nécessitant une intervention médicale ≤ 24 semaines avant la randomisation.
7. Les sujets sous traitement anticoagulant chronique sont exclus, sauf s'ils ont arrêté le traitement au moins 28 jours avant la randomisation. Les traitements anticoagulants pour la prophylaxie et pour la chirurgie ou les procédures à haut risque ainsi que l'héparine de bas poids moléculaire (LMW) pour la thrombose veineuse superficielle (TSV) et l'aspirine chronique sont autorisés avant et pendant l'étude.
8. Traitement avec un autre médicament ou dispositif expérimental ≤ 28 jours avant la randomisation.
9. Exposition antérieure au sotatercept (ACE-011) ou au luspatercept (ACE-536).
10. Numération plaquettaire > 1000 x 109/L.
11. Les sujets sous traitement par chélation du fer (ICT) au moment de la signature de l'ICF doivent avoir commencé le traitement par ICT au moins 24 semaines avant la date de randomisation prévue. L'ICT peut être initié à tout moment pendant le traitement et doit être utilisé conformément à l'étiquette.
12. Le sujet avait un traitement à l'hydroxyurée et à l'ESA ≤ 24 semaines avant la randomisation, et aucune thérapie génique antérieure.
13. Le sujet est enceinte ou allaite.
14. Hypertension non contrôlée. L'hypertension contrôlée pour ce protocole est considérée comme ≤ Grade 1 selon la version 4.0 (version mineure active actuelle) du National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events (NCI CTCAE).

15. Le sujet a des lésions organiques majeures, notamment :

    1. Maladie hépatique avec alanine aminotransférase (ALT) > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou antécédents/preuves de cirrhose, ainsi que présence de masses/tumeurs détectées par échographie lors du dépistage.
    2. Maladie cardiaque, insuffisance cardiaque selon la classification 3 ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA), ou arythmie importante nécessitant un traitement, ou infarctus du myocarde (IM) récent dans les 6 mois suivant la randomisation.
    3. Maladie pulmonaire grave, y compris fibrose pulmonaire ou hypertension pulmonaire, c'est-à-dire ≥ G3 NCI CTCAE version 4.0 (version mineure active actuelle).
    4. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (selon la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD]).
16. Le sujet a reçu des glucocorticoïdes systémiques chroniques ≤ 12 semaines avant la randomisation (la thérapie de remplacement physiologique pour l'insuffisance surrénalienne est autorisée).
17. Chirurgie majeure ≤ 12 semaines avant la randomisation (les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant la randomisation).
18. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du produit expérimental (voir la brochure de l'investigateur).
19. Le sujet a reçu des immunosuppresseurs ≤ 28 jours avant la randomisation.

20. Antécédents ou malignités actuelles (tumeurs solides et hémopathies malignes) à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie (y compris l'achèvement de tout traitement actif ou adjuvant pour une malignité antérieure) depuis ≥ 5 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    • Carcinome in situ du col de l'utérus
    • Carcinome in situ du sein
    • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases [TNM])