Características clínicas e moleculares do aldosteronismo primário em negros

O aldosteronismo primário (AP) é a causa mais comum de hipertensão secundária, sendo responsável por 6-8% da hipertensão e 14-25% da hipertensão resistente. Essa prevalência se traduz em aproximadamente 1 em 30-50 adultos ou cerca de 4.000.000 de americanos com PA. Até recentemente, pensava-se que os efeitos deletérios do PA derivavam apenas da retenção de sódio mediada pela aldosterona e aumento da pressão arterial associado. No entanto, estudos em animais e ensaios clínicos demonstram que o bloqueio do receptor de mineralocorticoide (MR) tem efeitos cardio e renoprotetores que claramente excedem aqueles esperados apenas com a redução da pressão arterial. Evidências crescentes apóiam o conceito de que o excesso de aldosterona, na presença de pressão arterial elevada, inicia uma cascata caracterizada por fibrose, estresse oxidativo e ativação de vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas, levando à morbidade por piora da sensibilidade à insulina, formação óssea prejudicada e remodelação cardiovascular acelerada. Estudos recentes identificaram vários novos fundamentos genéticos da PA, tanto germinativos quanto somáticos, incluindo mutações em KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D e ARMC5. Como os efeitos do hiperaldosteronismo crônico diferem entre as raças, não é surpreendente que a prevalência relativa dessas mutações seja diferente entre as coortes. Os afro-americanos (AA), em particular, têm maior suscetibilidade a danos nos órgãos-alvo devido à remodelação cardiovascular induzida pelo excesso de aldosterona. Eles são mais propensos a ter insuficiência cardíaca congestiva, doença renal terminal e eventos ateroscleróticos do que os caucasianos da mesma idade. No entanto, até o momento, nenhuma análise abrangente de mutações em PA foi realizada em AA. (Observação: para fins deste protocolo, os termos negro ou afro-americano incorporam indivíduos que se identificam como negros, afro-americanos ou da diáspora caribenha).

Os objetivos deste estudo são identificar as mutações germinativas e/ou somáticas que causam PA em AA, definir os efeitos dessas mutações na produção de aldosterona em AA e identificar agentes farmacológicos eficazes que irão inibir a produção inadequada de aldosterona em células-alvo. Espécimes de adenoma produtor de aldosterona (APA) e outros tumores adrenocorticais (ACT) serão coletados de arquivos (coletados sob o protocolo 00-CH-160 e outros estudos relacionados do NIH) e sujeitos de pesquisa prospectiva com AP que serão avaliados no Centro de Pesquisa Clínica do NIH no protocolo proposto. As amostras serão analisadas usando sequenciamento de última geração (NGS). Linhagens de células adrenais humanas (H295R e outras, conforme o caso) serão utilizadas para estudar o efeito das mutações na produção de aldosterona. Além disso, isso ajudará a identificar possíveis terapêuticas farmacológicas eficazes para tratar a PA. Modelos animais de novas causas genéticas de PA também podem ser criados para estudar os mecanismos moleculares subjacentes à doença.