Kliniske og molekylære kjennetegn ved primær aldosteronisme hos svarte

Primær aldosteronisme (PA) er den vanligste årsaken til sekundær hypertensjon, og står for 6-8 % av hypertensjonen og 14-25 % av resistent hypertensjon. Denne prevalensen oversetter til omtrent 1 av 30-50 voksne eller omtrent 4 000 000 amerikanere med PA. Inntil nylig ble de skadelige effektene av PA antatt å stamme utelukkende fra aldosteronmediert natriumretensjon og tilhørende blodtrykksøkning. Dyrestudier og kliniske studier viser imidlertid at blokkering av mineralokortikoidreseptor (MR) har kardio- og renobeskyttende effekter som klart overgår de som forventes fra blodtrykksreduksjon alene. Økende bevis støtter konseptet om at overflødig aldosteron, i nærvær av forhøyet blodtrykk, initierer en kaskade preget av fibrose, oksidativt stress og aktivering av pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske veier, noe som fører til sykelighet via forverret insulinfølsomhet, nedsatt bendannelse og akselerert kardiovaskulær ombygging. Nyere studier har identifisert flere nye genetiske fundamenter for PA, både kimlinje og somatisk, inkludert mutasjoner i KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D og ARMC5. Siden effekten av kronisk hyperaldosteronisme er forskjellig mellom raser, er det ikke overraskende at den relative prevalensen av disse mutasjonene er forskjellig mellom kohorter. Spesielt afroamerikanere (AA) har økt mottakelighet for endeorganskader fra aldosteronoverskudd-indusert kardiovaskulær remodellering. Det er mer sannsynlig at de har kongestiv hjertesvikt, nyresykdom i sluttstadiet og aterosklerotiske hendelser enn kaukasiere med alder. Til dags dato er det imidlertid ikke utført noen omfattende analyse av mutasjoner i PA i AA. (Merk: for denne protokollens formål omfatter begrepene svart eller afroamerikanere individer som selv identifiserer seg som svarte, afroamerikanere eller karibiske diasporaer).

Målet med denne studien er å identifisere kimlinje og/eller somatiske mutasjoner som forårsaker PA i AA, definere effekten av disse mutasjonene på aldosteronproduksjon i AA, og å identifisere effektive farmakologiske midler som vil hemme upassende aldosteronproduksjon i målceller. Aldosteronproduserende adenom (APA) og andre binyrebarktumor (ACT) prøver vil bli samlet inn fra arkiv (samlet inn under protokoll 00-CH-160 og andre relaterte NIH-studier) og potensielle forskningspersoner med PA som vil bli evaluert ved NIH Clinical Research Center under den foreslåtte protokollen. Prøver vil bli analysert ved hjelp av state-of-the-art neste generasjons sekvensering (NGS). Humane binyrecellelinjer (H295R og andre, etter behov) vil bli brukt for å studere mutasjonseffekten på aldosteronproduksjonen. I tillegg vil dette bidra til å identifisere mulige effektive farmakologiske terapier for å behandle PA. Dyremodeller av nye genetiske årsaker til PA kan også lages for å studere de molekylære mekanismene som ligger til grunn for sykdommen.