Charakterystyka kliniczna i molekularna pierwotnego aldosteronizmu u osób rasy czarnej

Pierwotny aldosteronizm (PA) jest najczęstszą przyczyną nadciśnienia wtórnego, odpowiadając za 6-8% nadciśnienia i 14-25% nadciśnienia opornego. Ta częstość występowania przekłada się na około 1 na 30-50 dorosłych lub około 4 000 000 Amerykanów z PA. Do niedawna uważano, że szkodliwe skutki PA wynikają wyłącznie z retencji sodu, w której pośredniczy aldosteron, i związanego z tym wzrostu ciśnienia krwi. Jednak badania na zwierzętach i próby kliniczne wykazały, że blokada receptora mineralokortykoidowego (MR) ma działanie ochronne na serce i nerki, które wyraźnie przewyższa efekty oczekiwane w przypadku samego obniżenia ciśnienia krwi. Coraz więcej dowodów potwierdza koncepcję, że nadmiar aldosteronu w obecności podwyższonego ciśnienia krwi inicjuje kaskadę charakteryzującą się zwłóknieniem, stresem oksydacyjnym i aktywacją szlaków prozapalnych i prozwłóknieniowych, co prowadzi do chorobowości poprzez pogorszenie wrażliwości na insulinę, upośledzenie tworzenia kości i przyspieszoną przebudowę układu sercowo-naczyniowego. Ostatnie badania zidentyfikowały kilka nowych genetycznych podstaw PA, zarówno germinalnych, jak i somatycznych, w tym mutacje w KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D i ARMC5. Ponieważ skutki przewlekłego hiperaldosteronizmu różnią się w zależności od rasy, nie jest zaskakujące, że względna częstość występowania tych mutacji różni się między kohortami. W szczególności Afroamerykanie (AA) mają zwiększoną podatność na uszkodzenia narządów końcowych w wyniku przebudowy układu sercowo-naczyniowego wywołanej nadmiarem aldosteronu. Bardziej prawdopodobne jest, że będą mieli zastoinową niewydolność serca, schyłkową niewydolność nerek i zdarzenia miażdżycowe niż osoby rasy kaukaskiej w tym samym wieku. Jednak do tej pory nie przeprowadzono kompleksowej analizy mutacji w PA w AA. (Uwaga: dla celów niniejszego protokołu terminy „czarny” lub „Afroamerykanin” obejmują osoby, które identyfikują się jako diaspora czarnoskóra, afroamerykańska lub karaibska).

Celem tego badania jest identyfikacja linii zarodkowej i/lub mutacji somatycznych powodujących PA w AA, określenie wpływu tych mutacji na produkcję aldosteronu w AA oraz identyfikacja skutecznych środków farmakologicznych, które będą hamować niewłaściwą produkcję aldosteronu w komórkach docelowych. Próbki gruczolaka wytwarzającego aldosteron (APA) i innych guzów kory nadnerczy (ACT) zostaną pobrane z materiałów archiwalnych (zebranych zgodnie z protokołem 00-CH-160 i innych powiązanych badań NIH) i prospektywnych pacjentów z PA, które zostaną ocenione w Centrum Badań Klinicznych NIH zgodnie z proponowanym protokołem. Próbki będą analizowane przy użyciu najnowocześniejszego sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Ludzkie linie komórkowe nadnerczy (H295R i inne, w zależności od potrzeb) zostaną wykorzystane do zbadania wpływu mutacji na produkcję aldosteronu. Dodatkowo pomoże to zidentyfikować możliwe skuteczne środki farmakologiczne do leczenia PA. Można również stworzyć modele zwierzęce nowych genetycznych przyczyn PA w celu zbadania mechanizmów molekularnych leżących u podstaw choroby.