Caractéristiques cliniques et moléculaires de l'aldostéronisme primaire chez les Noirs

L'aldostéronisme primaire (AP) est la cause la plus fréquente d'hypertension secondaire, représentant 6 à 8 % de l'hypertension et 14 à 25 % de l'hypertension résistante. Cette prévalence se traduit par environ 1 adulte sur 30 à 50 ou environ 4 000 000 d'Américains atteints d'AP. Jusqu'à récemment, on pensait que les effets délétères de l'AP provenaient uniquement de la rétention de sodium médiée par l'aldostérone et de l'augmentation de la pression artérielle associée. Cependant, des études animales et des essais cliniques démontrent que le blocage des récepteurs minéralocorticoïdes (MR) a des effets cardio- et réno-protecteurs qui dépassent clairement ceux attendus de la seule réduction de la pression artérielle. Des preuves de plus en plus nombreuses soutiennent le concept selon lequel un excès d'aldostérone, en présence d'une pression artérielle élevée, initie une cascade caractérisée par une fibrose, un stress oxydatif et l'activation de voies pro-inflammatoires et pro-fibrotiques, entraînant une morbidité via une aggravation de la sensibilité à l'insuline, une altération de la formation osseuse , et un remodelage cardiovasculaire accéléré. Des études récentes ont identifié plusieurs nouveaux fondements génétiques de l'AP, à la fois germinaux et somatiques, y compris des mutations dans KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D et ARMC5. Comme les effets de l'hyperaldostéronisme chronique diffèrent entre les races, il n'est pas surprenant que la prévalence relative de ces mutations diffère entre les cohortes. Les Afro-Américains (AA) en particulier ont une sensibilité accrue aux lésions des organes cibles dues au remodelage cardiovasculaire induit par un excès d'aldostérone. Ils sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale terminale et des événements athérosclérotiques que les Caucasiens du même âge. Cependant, à ce jour, aucune analyse complète des mutations de l'AP n'a été réalisée dans l'AA. (Remarque : aux fins du présent protocole, les termes Noir ou Afro-Américain englobent les personnes qui s'identifient comme étant Noires, Afro-Américaines ou de la diaspora caribéenne).

Les objectifs de cette étude sont d'identifier les mutations germinales et/ou somatiques responsables de l'AP dans l'AA, de définir les effets de ces mutations sur la production d'aldostérone dans l'AA et d'identifier des agents pharmacologiques efficaces qui inhiberont la production inappropriée d'aldostérone dans les cellules cibles. Des échantillons d'adénome produisant de l'aldostérone (APA) et d'autres tumeurs corticosurrénales (ACT) seront recueillis à partir d'archives (collectées selon le protocole 00-CH-160 et d'autres études NIH connexes) et de sujets de recherche potentiels atteints d'AP qui seront évalués au NIH Clinical Research Center dans le cadre du protocole proposé. Les échantillons seront analysés à l'aide d'un séquençage de nouvelle génération (NGS) de pointe. Des lignées de cellules surrénales humaines (H295R et autres, le cas échéant) seront utilisées pour étudier l'effet des mutations sur la production d'aldostérone. De plus, cela aidera à identifier d'éventuelles thérapies pharmacologiques efficaces pour traiter l'AP. Des modèles animaux de nouvelles causes génétiques de PA peuvent également être créés pour étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la maladie.