Клинико-молекулярные характеристики первичного альдостеронизма у чернокожих

Первичный альдостеронизм (ПА) является наиболее частой причиной вторичной гипертензии, на которую приходится 6-8% гипертензии и 14-25% резистентной гипертензии. Эта распространенность составляет примерно 1 из 30-50 взрослых или около 4 000 000 американцев с ПА. До недавнего времени считалось, что вредные эффекты ПА связаны исключительно с опосредованной альдостероном задержкой натрия и связанным с этим повышением артериального давления. Тем не менее, исследования на животных и клинические испытания показывают, что блокада минералокортикоидных рецепторов (MR) оказывает кардио- и ренопротекторное действие, которое явно превосходит эффект, ожидаемый только от снижения артериального давления. Растущее количество данных подтверждает концепцию о том, что избыток альдостерона в присутствии повышенного артериального давления инициирует каскад, характеризующийся фиброзом, окислительным стрессом и активацией провоспалительных и профибротических путей, что приводит к заболеваемости за счет ухудшения чувствительности к инсулину, нарушения образования костей. и ускоренное ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Недавние исследования выявили несколько новых генетических основ PA, как зародышевых, так и соматических, включая мутации в KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D и ARMC5. Поскольку эффекты хронического гиперальдостеронизма различаются между расами, неудивительно, что относительная распространенность этих мутаций различается среди когорт. Афроамериканцы (AA), в частности, имеют повышенную восприимчивость к повреждению органов-мишеней в результате ремоделирования сердечно-сосудистой системы, вызванного избытком альдостерона. У них больше шансов иметь застойную сердечную недостаточность, терминальную стадию почечной недостаточности и атеросклеротические явления, чем у европеоидов того же возраста. Однако на сегодняшний день комплексный анализ мутаций в PA при AA не проводился. (Примечание: для целей настоящего протокола термины «черный» или «афроамериканец» включают лиц, идентифицирующих себя как чернокожих, афроамериканцев или выходцев из карибской диаспоры).

Целью данного исследования является выявление зародышевых и/или соматических мутаций, вызывающих ПА при АА, определение влияния этих мутаций на продукцию альдостерона при АА и выявление эффективных фармакологических агентов, которые будут ингибировать несоответствующую продукцию альдостерона в клетках-мишенях. Образцы альдостерон-продуцирующей аденомы (APA) и других опухолей коры надпочечников (ACT) будут собраны из архивных (собранных по протоколу 00-CH-160 и других связанных исследований NIH) и потенциальных субъектов исследования с PA, которые будут оцениваться в Центре клинических исследований NIH. по предлагаемому протоколу. Образцы будут проанализированы с использованием современного секвенирования нового поколения (NGS). Линии клеток надпочечников человека (H295R и другие, если применимо) будут использоваться для изучения влияния мутаций на выработку альдостерона. Кроме того, это поможет определить возможные эффективные фармакологические препараты для лечения ПА. Животные модели новых генетических причин ПА также могут быть созданы для изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе болезни.