Terapia Combinada de Nivolumab e Terapia Adotiva com Células T em Pacientes com Melanoma Metastático (Nivo-TIL)

Critério de inclusão:

• maiores de 18 anos com peso ≥ 40 kg
• Os pacientes devem ter assinado o consentimento informado
• Pacientes com melanoma metastático estágio IIIb, IIIc ou IV (AJCC 6ª edição) com pelo menos duas lesões (recidiva de linfonodos, ou metástases em trânsito, ou metástases cutâneas irressecáveis, ou metástases viscerais, exceto metástases ósseas e cerebrais), incluindo uma de fácil acesso e nenhuma mais de 2 linhas de tratamento de melanoma na fase metastática.
• Pacientes com melanoma expressando uma mutação Braf V600 podem ser incluídos
• Doença mensurável/avaliável em 28 dias que precedem a primeira administração do tratamento
• Um teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, Karnofsky > 80%
• Resultados laboratoriais:

Hemoglobina ≥ 10 g/dl ou ≥ 6,25 mmol/l; Neutrófilos ≥ 1500/μl; Leucócitos ≥ 4000/μl; Linfócitos ≥ 700/μl; Plaquetas sanguíneas ≥ 100.000/μl; Creatinina sérica ≤ 1,5 x valor normal superior ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se usar a fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina sérica ≤ 2,0 mg/dl ou ≤ 34,2 mol/l; Bilirrubina total ≤ 1,5 x valor normal superior (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3mg/dL); Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2 x valor normal superior; Lactato desidrogenase (LDH) ≤ 1,5 x valor normal superior

• Sujeitos filiados a um seguro de saúde apropriado
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) de contracepção apropriado(s) durante o ensaio clínico. Além disso, WOCBP será instruído a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose de Nivolumab.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção durante o ensaio clínico e por um período de 7 meses após a última dose de Nivolumab.
• As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção.

Critérios de não inclusão:

• Metástases cerebrais ou ósseas
• Melanoma ocular
• Quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do estudo (6 semanas para nitrosoureias e mitomicina C)
• Contra-indicação para o uso de agentes vasopressores
• Para mulheres: a paciente está grávida ou amamentando ou não está usando métodos contraceptivos
• Para homens: o paciente é sexualmente ativo com WOCBP e não usa contracepção
• Histórico ou manifestações atuais de doença cardíaca progressiva grave (insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, hipertensão arterial descontrolada, distúrbios graves do ritmo ou sinais eletrocardiográficos de infarto do miocárdio prévio)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou ponto de controle imunológico vias, exceto no contexto de adjuvante ou neoadjuvante

• Histórico de alergias e reações adversas a medicamentos:

  • Hipersensibilidade à albumina humana, excipiente TIL
  • Hipersensibilidade ao Nivolumab ou excipientes relacionados
  • História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
  • Hipersensibilidade à aldesleucina ou a um dos excipientes de Proleukin
• História de doença autoimune crônica (doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, etc.), exceto paciente com vitiligo ativo ou história de vitiligo.
• História de uveíte ou retinopatia associada a melanoma
• História de doença inflamatória intestinal, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas associadas à diarreia.
• Presença de um segundo câncer ativo, com exceção de um câncer cervical in situ ou um câncer de pele diferente do melanoma tratado
• Disfunção tireoidiana não verificada
• Qualquer doença grave, aguda ou crônica é uma infecção ativa que requer administração de antibióticos, distúrbios de coagulação ou qualquer estado que requer um tratamento concomitante não autorizado descrito neste estudo
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Adultos em regime de proteção legal (tutela, curatela, "sauvegarde de justice")

Critério de exclusão:

* Sorologia viral positiva para HIV (vírus da imunodeficiência humana) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, hepatites B e C ou sífilis